Stevens-Johnson 綜合征/中毒性表皮壞死松解癥角質(zhì)形成細胞死亡機制的研究進(jìn)展

2017-04-22 來(lái)源：國際皮膚性病學(xué)雜志標簽：掌上醫生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：自然殺傷細胞（NK細胞）：已有研究發(fā)現，CD94/NKG2C表達于皰液中的NK細胞上，通過(guò)識別KC表達的人白細胞抗原E受體介導天然免疫，與CD8+T細胞一樣，通過(guò)脫顆粒作用殺傷KC。

　　Stevens-Johnson綜合征（SJS）及中毒性表皮壞死松解癥（TEN）是一組主要與藥物相關(guān)的皮膚黏膜嚴重受累的疾病。本病雖然少見(jiàn)，但病情嚴重，死亡率高，確切的發(fā)病機制尚不明，臨床治療棘手。角質(zhì)形成細胞（KC）的死亡機制是發(fā)病機制中的關(guān)鍵，本病早期即出現角質(zhì)形成細胞的凋亡，并很快形成廣泛的累及表皮全層的壞死。

　　凋亡和壞死既有區別又有聯(lián)系。大多數急危重癥中細胞死亡的主要方式是壞死，導致?lián)p傷級聯(lián)放大，且發(fā)生較凋亡更為迅速。盡管臨床表現與燒傷相似，TEN發(fā)生的壞死有別于燒傷，后者是一個(gè)在外界壓倒性的物理、化學(xué)損傷下發(fā)生的被動(dòng)的無(wú)序性的過(guò)程。近來(lái)發(fā)現壞死也并非都是無(wú)序的，壞死性凋亡是2005年提出的不依賴(lài)caspase可調控的細胞死亡方式。

　　一、KC的凋亡

　　1.藥物代謝產(chǎn)物：有作者提出親電子的藥物活性代謝產(chǎn)物可通過(guò)線(xiàn)粒體的損害導致凋亡。其機制可能是活性氧簇產(chǎn)生如腫瘤壞死因子（TNF）α等前炎癥因子，損傷細胞器。

　　2.免疫細胞：

　　CD8+細胞毒T細胞：藥物引起的CD8+T細胞克隆增殖，通過(guò)其細胞毒作用引起組織損傷被認為是TEN的特征性免疫機制。CD8+T細胞通過(guò)穿孔素-顆粒酶和Fas-FasL兩條途徑引起KC凋亡。

　　自然殺傷細胞（NK細胞）：已有研究發(fā)現，CD94/NKG2C表達于皰液中的NK細胞上，通過(guò)識別KC表達的人白細胞抗原E受體介導天然免疫，與CD8+T細胞一樣，通過(guò)脫顆粒作用殺傷KC。

　　單核細胞：TEN皮損處浸潤的單核細胞表達共刺激分子如CD80/86、CD137L，后者與T細胞表面的受體CD28、CD137結合，傳遞除T細胞受體-抗原肽-主要組織相容性復合物之外的輔助信號。

　　調節T細胞（Treg細胞）：Treg細胞的數量減少及功能下降可導致T細胞的活化增殖。研究發(fā)現，在11例TEN患者中，外周血中的CD4+CD25+FoxP3+Treg盡管頻數上與健康對照無(wú)差異，但功能明顯受損。

　　3.細胞因子：局部浸潤的免疫細胞還可釋放許多細胞因子參加免疫反應，誘導KC凋亡。TNF-α：已有發(fā)現，TEN中單核細胞及KC高表達TNF-α。近年來(lái)TNF-α單克隆抗體

　　如英夫利西、益賽普在TEN的治療中顯示了較好的療效，提示深入研究TNF-α作用機制的必要性。

　　可溶性FasL(sFasL)：免疫細胞釋放的sFasL可不依賴(lài)細胞接觸作用于靶細胞。

　　顆粒溶素：有作者在TEN皰液中發(fā)現，高濃度的顆粒溶素，在細胞模型中清除顆粒溶素可減輕細胞毒反應，在鼠模型中注射顆粒溶素可誘發(fā)TEN樣表現。

　　TNF相關(guān)凋亡誘導配體和TNF相關(guān)弱凋亡誘導分子：兩者均為死亡受體的配體，通過(guò)激活死亡結構域，誘導靶細胞凋亡。

　　二、角質(zhì)形成細胞壞死

　　較之于凋亡，本病KC壞死的研究較少。警報素是一種內源性危險因子家族，通常在病原體入侵或各種理化及機械外力等作用下，導致組織細胞損傷和發(fā)生非程序性死亡時(shí)迅速釋放，但在細胞凋亡時(shí)不會(huì )產(chǎn)生；也可在病原相關(guān)分子模式和促炎細胞因子等炎癥介質(zhì)刺激下，誘導固有免疫細胞合成分泌。在加劇了局部炎癥反應的同時(shí)，還放大了全身的免疫反應。發(fā)現警報素家族S100A和α防御素在SJS/TEN的急性期外周血單個(gè)核細胞中表達。

　　三、結語(yǔ)

　　在SJS/TEN中，KC從凋亡到壞死的機制復雜，需要指出的是，這些機制是在特定的遺傳背景下發(fā)生的。此外，缺乏可靠的動(dòng)物模型、臨床病例的異質(zhì)性也使得本病研究更為困難。但本病是目前較為嚴重的皮膚科疾病之一，且一直缺乏有效治療手段，加強其重視程度和加強研究是非常有必要的。

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