雜交瘤技術(shù)的結晶1974年，英國劍橋大學(xué)的德國籍科學(xué)家GeorgesKohler博士和他的阿根廷同事CesarMilstein博士將小鼠骨髓瘤細胞和經(jīng)綿羊紅細胞(SRBC)免疫的小鼠脾細胞(B淋巴細胞)在體外進(jìn)行兩種細胞融合，結果發(fā)現部分形成的雜交細胞既能繼續在體外培養條件下生長(cháng)繁殖，又能分泌抗SRBC抗體。他們稱(chēng)這種雜交細胞系為雜交瘤(Hybridoma)。這種雜交瘤細胞既具有骨髓瘤細胞能大量無(wú)限生長(cháng)繁殖的特性，又具有抗體形成細胞合成和分泌抗體的能力。它們是由識別一種抗原決定簇的細胞克隆所產(chǎn)生的均一性抗體，故稱(chēng)之為單抗。只要抗原能引起小鼠的抗體應答，研究者用雜交瘤技術(shù)就可獲得幾乎所有抗原的單抗。

　　單克隆抗體(McAb，簡(jiǎn)稱(chēng)單抗)通過(guò)特殊的識別系統辨別出腫瘤細胞致命的信息，識別它們特異的靶：腫瘤組織表面的蛋白結構。這種選擇性地摧毀腫瘤細胞而健康細胞基本不受影響的靶向治療，為腫瘤患者的治療帶來(lái)了希望。

　　單抗的出現，給人們極大的振奮。當時(shí)的《紐約時(shí)報》將它形容為“對抗腫瘤的青霉素”。這一溢美之辭似乎很快得到了見(jiàn)證，1982年，在接受單抗治療的淋巴瘤患者中第一次出現了腫瘤縮小的現象。從此，單抗的傳奇開(kāi)始了。

　　初期臨床試驗的失落

　　但是，科研的進(jìn)程似乎總是要遇到挫折的。在隨后近10年的時(shí)間中，研究者陸續開(kāi)展了總共25項規模不一的臨床研究，但只治愈了3例患者，于是，對單抗臨床功效和應用前景的懷疑開(kāi)始產(chǎn)生并很快在該研究領(lǐng)域蔓延開(kāi)來(lái)。

　　面對各種猜疑和困境，長(cháng)期從事抗體研究的資深專(zhuān)家德國ScheringAG公司實(shí)驗腫瘤學(xué)專(zhuān)家AndreasMenrad博士告誡同行，“將單抗應用于臨床有很長(cháng)而艱辛的路要走，不可急于求成”。Ce鄄sarMilstein博士則將當時(shí)的研究困境歸結于對單抗確切的作用方式缺乏理解所致。1999年，CesarMilstein博士在對單抗的初期研究總結中認識到，將單抗與毒素或放射性物質(zhì)結合后，注射入人體內可能會(huì )產(chǎn)生更好的效果。但這些設想離將單抗成功地用于臨床還有相當長(cháng)的距離。

　　新技術(shù)推動(dòng)單抗復興

　　科研總是在迂回中找到前進(jìn)的方向。隨著(zhù)分子生物學(xué)的快速發(fā)展和研究者堅持不懈的努力，研究者終于找到了克服單抗臨床應用困難的新方法。他們發(fā)現，研發(fā)低免疫源性單抗、改善人抗體反應的技術(shù)是單抗藥物真正進(jìn)入臨床的關(guān)鍵。研究者嘗試用人類(lèi)蛋白質(zhì)來(lái)開(kāi)發(fā)第二代單抗，以便于將其副作用的風(fēng)險降到最低。正如Menrad博士所說(shuō)，單抗的人源化使其臨床問(wèn)題的解決走上了正軌。此時(shí)的研究者在構建人源化抗體時(shí)，也已經(jīng)學(xué)會(huì )怎樣避免丟失其關(guān)鍵的結合能力。這些新技術(shù)包括嵌合體技術(shù)、人源化技術(shù)、靈長(cháng)目源技術(shù)以及轉基因技術(shù)。利用這些技術(shù)，研究者可以從小鼠或噬菌體中生產(chǎn)出人源化抗體。

　　相對于第一代單抗，第二代單抗不同程度地降低了人體對外源蛋白的抗體反應。基因工程技術(shù)的發(fā)展可以消除單抗的免疫原性，使單抗藥物在臨床上達到高劑量、反復地應用，從而達到治療效果而不至于引起人對其產(chǎn)生免疫反應。隨著(zhù)完全人源化抗體這一新技術(shù)在生物化學(xué)工業(yè)中的廣泛應用，這一領(lǐng)域近年來(lái)的每5個(gè)新發(fā)現中就有一個(gè)是單抗。

　　臨床功效帶來(lái)廣闊前景

　　從上世紀90年代早期開(kāi)始，有關(guān)單抗的臨床試驗開(kāi)始顯示出明顯功效。由美國Genentech/Idec公司研發(fā)的利妥昔單抗是一個(gè)重組的嵌合抗CD20的單抗，用于難治性的低分化或濾泡型非霍奇金氏B細胞淋巴瘤。它于1997年進(jìn)入臨床應用，標志著(zhù)單抗正式進(jìn)入臨床治療階段，并開(kāi)拓了治療血液系統惡性腫瘤的新途徑。

　　目前，臨床用于治療惡性腫瘤的單抗主要有兩大類(lèi)。其一是獨立的單抗可直接啟動(dòng)生長(cháng)抑制信號或誘導凋亡，或間接激活宿主防御機制發(fā)揮抗腫瘤的活性；其二是作為靶向制劑，通過(guò)偶聯(lián)物或連接物，單抗不具有誘導或激活作用，僅作為其他活性藥物的腫瘤組織靶向定位載體工具。通過(guò)單抗的靶向定位，在局部使代謝前體藥物活化發(fā)揮抗腫瘤的作用。當前的研究進(jìn)展表明，單抗作為單獨治療藥物已被證明是有效的，多數情況下與常規藥物或者其它單抗聯(lián)合應用具有協(xié)同作用。

　　盡管單抗具有巨大的臨床應用潛力，但目前臨床上單抗治療的費用仍然過(guò)于昂貴。德國ScheringAG公司的抗體表達和純化專(zhuān)家DieterMoosmayer博士表示，發(fā)現新的或改進(jìn)已有的細胞株，可能滿(mǎn)足單抗的高效工業(yè)化培養和生產(chǎn)需求；而最為引人注目的發(fā)展方向是通過(guò)轉基因技術(shù)改造植物或動(dòng)物，以便可以從莊稼或羊奶中獲取單抗。

（實(shí)習編輯：周小芳）