許多研究都表明倒班工作會(huì )增加患癌癥的風(fēng)險。近日，來(lái)自麻省理工大學(xué)（MIT）的生物學(xué)家找到了可能解釋這種風(fēng)險的新機制。該研究發(fā)表于7月28日的CellMetabolism上。

在人類(lèi)和其他生物中，由光信號掌管的生物鐘系統通過(guò)影響細胞活性如代謝、分化來(lái)調控人體的生理節律。在該研究中，MIT小組發(fā)現兩個(gè)控制生物節律的鐘基因Bmal1和Per2還有腫瘤抑制的功能。不論是敲除鐘基因，還是破壞光暗周期，都會(huì )失去對腫瘤的抑制作用，并使腫瘤細胞更具侵略性。

“用哪種方法破壞生物鐘并不重要，只要節律紊亂，就會(huì )促使腫瘤發(fā)生，”MIT科赫綜合癌癥研究所的前博士后，本文的第一作者ThalesPapagiannakopoulos說(shuō)。

由倒時(shí)差引起的生物節律紊亂將加速肺癌發(fā)生

哺乳動(dòng)物晝夜節律最主要的起搏器位于下丘腦前部的視交叉上核（SCN），視上核受到光暗周期的影響從而發(fā)出信號調控機體的生理活動(dòng)。生物節律的產(chǎn)生及維持是一系列與生物鐘相關(guān)的基因表達的結果，這些鐘基因包括：Bmal，Clock，Per，Cry等。其中Bmal-Clock形成的異二聚體與Per和Cry上的E-box元件結合，啟動(dòng)這些基因的轉錄，逐漸增多的Per和Cry蛋白質(zhì)將抑制異二聚體的作用。從而形成一個(gè)約為24h的振蕩周期。因此，當光暗周期遭到破壞，振蕩環(huán)路也將消失。

Papagiannakopoulos說(shuō)“細胞需要光作為引子，光就像這個(gè)生物鐘的重置鍵一樣，沒(méi)有這個(gè)引子，你體內所有的細胞都將失去正常節律。”

Papagiannakopoulos和他的同事著(zhù)手尋找癌癥和鐘基因之間可能的關(guān)聯(lián)，他們利用基因工程小鼠建立了非小細胞肺癌模型。然后將小鼠置于兩種不同的光暗周期之中。一組生活在正常的光暗周期即12h白天，12h黑夜。而另一組小鼠模擬“倒時(shí)差”的情形：每2到3天，它們就被置于額外的8小時(shí)光照環(huán)境中。這個(gè)模型類(lèi)似人類(lèi)倒班工作或者因坐飛機倒時(shí)差而引起的生物鐘紊亂。

與生活在正常光暗周期下的小鼠相比，那些倒時(shí)差的小鼠腫瘤長(cháng)得更快，而且更具有侵略性。

敲除鐘基因Bmal1和Per2加速肺癌發(fā)生

在接下來(lái)的一系列實(shí)驗中，研究人員將小鼠置于正常的光暗周期下，但是敲除它們的生物鐘基因Bmal1和Per2。和那些倒時(shí)差的小鼠一樣，它們的腫瘤也生長(cháng)更快。

Papagiannakopoulo說(shuō)，如果破壞機體的鐘基因，那么即使接收到正常光信號，也沒(méi)有作用。

節律突變腫瘤的細胞增殖及c-myc水平增加

Bmal1和Per2可以調控一個(gè)促進(jìn)癌癥的蛋白——c-myc，因此，當它們遭到破壞，c-myc將出現積累，刺激細胞代謝和增殖。c-myc可促進(jìn)細胞產(chǎn)生更多的代謝物、營(yíng)養鹽、以及新細胞形成所需的物質(zhì)，它對細胞增殖能力至關(guān)重要。

該研究小組也分析了同一病人的肺癌和正常肺組織樣本，發(fā)現肺癌組織中的Bmal1，Per2等鐘基因的表達明顯較低，并且，在更為嚴重的腫瘤細胞中，這些鐘基因的水平會(huì )更低。

該研究為癌癥與生物節律紊亂提供了一個(gè)十分重要的聯(lián)系。Papagiannakopoulos現在正在研究與生物鐘紊亂，比如Bmal1、Per2丟失相關(guān)的癌細胞是否有可以被用來(lái)作為潛在藥物靶點(diǎn)的地方。此外，他還在計劃研究生物鐘紊亂怎樣影響其他類(lèi)型的癌癥，比如胰腺癌。