大多數人都知道傳統癌癥療法：手術(shù)切除腫瘤，化療（化學(xué)治療）和放療（放射治療）。但近五年來(lái)，利用我們的免疫系統對抗癌癥的新一類(lèi)藥物正逐漸引領(lǐng)癌癥治療的潮流。

免疫系統攻擊癌細胞。圖片來(lái)源：shutterstock

免疫療法動(dòng)員免疫系統來(lái)對抗癌癥，就像它對抗細菌和病毒一樣，而不是通過(guò)放化療來(lái)殺死癌細胞。

對于一個(gè)像我這樣訓練有素的免疫學(xué)者來(lái)說(shuō)，免疫療法為理解和治療癌癥打開(kāi)了新的大門(mén)。在將來(lái)，免疫療法可以是一種個(gè)體化的治療方案，完全為個(gè)人量身定制。盡管聽(tīng)上去振奮人心，但我們仍有許多工作要做，因為我們對免疫系統還不甚了解。以下是在這種個(gè)體化治療方案誕生前，我們需要克服的一些挑戰。

挑戰1：腫瘤并不想讓免疫系統識別出它們是腫瘤

在20世紀80年代晚期，研究人員想知道免疫系統是否能像對抗外來(lái)侵入物一樣對抗腫瘤。對小鼠和人進(jìn)行的研究表明，將免疫細胞提取出體外，重新編程，并輸回相同的體內，它們能夠讓腫瘤暫時(shí)縮小，這項研究初步顯示出免疫療法的作用。

不過(guò)事實(shí)證明腫瘤非常“邪惡”，總有辦法避開(kāi)免疫系統。在20世紀90年代，研究人員發(fā)現腫瘤能夠有效地讓免疫系統“剎車(chē)”，以逃避T細胞的監視。T細胞是一類(lèi)特殊的免疫細胞，它能夠通過(guò)識別細胞表面特定的蛋白編碼來(lái)找出細胞內感染的標志。一旦T細胞判定細胞上顯示的蛋白編碼看起來(lái)不像是正常細胞，它們就會(huì )攻擊這些異常細胞并殺死它們。

腫瘤能夠阻礙T細胞識別這些蛋白編碼。這樣一來(lái)，腫瘤實(shí)質(zhì)上就進(jìn)入了隱身模式，可以在免疫系統的探測下自由穿梭。

我們已經(jīng)在某種程度上找出了應對這一挑戰的對策。研究者對腫瘤阻礙T細胞識別的機制進(jìn)行了大量研究，最終研制出屏蔽這些“剎車(chē)”效果的藥物，使得免疫系統能夠監測并攻擊腫瘤，現代癌癥免疫療法也就此誕生。

一位癌癥患者在加州大學(xué)洛杉磯分校醫學(xué)中心接受免疫療法試驗。

挑戰2：免疫療法藥物效果顯著(zhù)，但并不是對每個(gè)人都有效

目前被批準的三種免疫療法的藥物為Ipilumimab，Nivolumab和Pembrolizumab.這三種藥物通過(guò)不同方式松開(kāi)T細胞的“剎車(chē)”來(lái)發(fā)揮作用，使T細胞能夠識別腫瘤細胞細微的蛋白編碼特征。

這些藥物可以長(cháng)期緩解因癌細胞轉移而復發(fā)的癌癥患者的癥狀，如黑素瘤和肺癌患者。這意味著(zhù)在T細胞被重新激活去攻擊惡性腫瘤后，那些經(jīng)歷初次化療后癌癥復發(fā)的患者（通常只能存活3個(gè)月）可明顯延長(cháng)存活時(shí)間，有些病例還能生存數年。在治療復發(fā)腫瘤的效果上，傳統療法幾乎無(wú)法與之相比。

但是有一個(gè)問(wèn)題：這些藥物并不是對每個(gè)人都有效。它們僅僅被批準用于治療黑素瘤和特定類(lèi)型的肺癌，而且即使是這些癌癥，藥物也只是對其中的某些患者有效。例如，在大約20%的轉移性黑素瘤患者中，Ipilimumab可以把長(cháng)期生存期延長(cháng)兩倍。在另外80%的患者中，這種藥則收效甚微。

科學(xué)家說(shuō)免疫療法藥物在某些患者身上有著(zhù)驚人的效果，而對另一些患者而言則效果甚微，部分原因要歸結于我們DNA的差異。

雖然我們有99.9%的DNA是相同的，但個(gè)體間存在大量的差異，一部分是由遺傳基因造成的，一部分則是由生活環(huán)境引起的。這些差異也涉及到我們的腫瘤和免疫系統。遺傳差異造就了不同個(gè)體，也正因如此，我們的免疫系統和癌癥，都有著(zhù)它們自己的生命特征。

為了解決這一問(wèn)題，研究人員努力去理解免疫療法臨床反應的遺傳基礎，以便開(kāi)發(fā)相應技術(shù)，從而能夠在患者接受臨床治療前就確定他們是否能通過(guò)這些藥物獲救。

挑戰3：適應力最強腫瘤才能生存

近年，我們了解到腫瘤難以治療的原因之一是它們會(huì )進(jìn)化。有些研究人員認為腫瘤的存在僅僅是因為它們進(jìn)化到了可以避開(kāi)免疫系統的程度。這一過(guò)程經(jīng)歷了多年的自然選擇，其中唯有適應力最強的腫瘤細胞，也就是能有效避開(kāi)或是能積極對抗免疫系統的腫瘤細胞，才能成功地生存，生長(cháng)，并引起主要的并發(fā)癥。

這意味著(zhù)我們可以預料到至少在某些進(jìn)行免疫療法的患者中，他們的腫瘤可以抵擋免疫系統檢測，進(jìn)而死灰復燃。雖然我們的免疫系統有能力不斷進(jìn)化，以對抗病毒和細菌，但腫瘤的進(jìn)化是一個(gè)難以攻克的勁敵，而且我們才剛剛開(kāi)始理解癌癥疾病的這一方面。

挑戰4：免疫系統的“盲區”

我們的免疫系統一方面追捕并攻擊對我們有害的生物如病毒及細菌，一方面不干預體內健康的自身細胞（或有益菌），它在這兩者間維持著(zhù)良好的平衡。會(huì )識別正常自身細胞的免疫細胞在發(fā)育早期就會(huì )被消滅，這使我們免于罹患自身免疫疾病。

但多數腫瘤起源于我們自身的細胞。所以我們如何讓免疫系統去攻擊它本該忽略的自身細胞，又如何保證免疫系統針對腫瘤細胞而非正常細胞？這是免疫療法的一項巨大挑戰。

除了釋放T細胞的“剎車(chē)”，目前的免疫療法也要克服這些盲區才能發(fā)揮作用：免疫細胞突然開(kāi)始監視我們的自身細胞，這對于偽裝成自身正常細胞的腫瘤來(lái)說(shuō)十分有效。但缺陷在于，這通常擾亂了自身免疫與癌癥之間微妙的平衡。

因此，有些接受免疫療法的患者會(huì )經(jīng)歷自免疫反應。我們已知一些經(jīng)歷免疫療法的黑素瘤患者會(huì )產(chǎn)生白癜風(fēng)，那是一種能導致膚色脫失的狀態(tài)。另一些經(jīng)過(guò)治療的患者反映，在免疫系統被過(guò)渡激活后，他們經(jīng)常產(chǎn)生腸胃疼痛的副作用。在極端情況下，一些危及生命的自免疫反應如器官排斥現象時(shí)有發(fā)生，表明免疫療法藥物需要精細的測試和管理。

攻克挑戰之路

研究人員開(kāi)始對腫瘤的DNA進(jìn)行測序，從而更好地理解他們在基因層面是如何運作的。我們只是剛剛才理解了它們與我們體內的其他細胞有何不同。

腫瘤DNA測序，連同新興的技術(shù)如對血液進(jìn)行液態(tài)切片來(lái)診斷和監視腫瘤，將會(huì )有助于我們理解癌癥是如何逃避免疫系統的，而哪些患者將受益于這些治療方法。對于那些對常規免疫療法沒(méi)有反應的患者來(lái)說(shuō)，有人提議將免疫療法和傳統的化學(xué)療法結合起來(lái)（“免疫化學(xué)療法”），以提升治療的效力。

我們同樣也處于個(gè)體化免疫治療的初級階段。這種治療方法包括設計疫苗來(lái)治療他們自身的腫瘤，這些疫苗由改造過(guò)的、取自患者自身的免疫細胞制備。在不久的將來(lái)，一位患者可能走進(jìn)一家診所，對他們的腫瘤進(jìn)行測序，并對他們的免疫系統進(jìn)行分析，來(lái)制定最好的個(gè)體化免疫治療方案。

至于現在，我們則需要細心地調整改善免疫療法，并更好地理解癌癥與我們的免疫系統之間錯綜復雜的動(dòng)態(tài)平衡藝術(shù)。