這兩年抗癌研究中最令人振奮的消息是“癌癥免疫療法”在臨床上的成功。一時(shí)間從醫生，科研工作者，病人和媒體大眾都很興奮。“癌癥免疫療法”被各大頂級學(xué)術(shù)雜志評為2013年最佳科學(xué)突破！《科學(xué)》雜志給予評論：“Thisyearmarksaturningpointincancer，aslong-soughteffortstounleashtheimmunesystemagainsttumorsarepayingoff。“（今年是癌癥治療的一個(gè)重大轉折點(diǎn)，因為人們長(cháng)期以來(lái)嘗試激活病人自身免疫系統來(lái)治療癌癥的努力終于取得了成功！）

　　在過(guò)去的20年，也有很多別的抗癌新藥，為什么大家對”免疫療法“特別推崇？

　　因為這是一次革命！

　　免疫療法的成功不僅革命性地改變癌癥治療的效果，而且會(huì )革命性地改變治療癌癥的理念。

　　現代西方抗癌藥物的發(fā)展到目前為止出現了三次大的革命：

　　第一次是1940年后開(kāi)始出現的細胞毒性化療藥物（cytotoxicchemoherapy），現在絕大多數臨床使用的化療藥物都屬于這一類(lèi)。常用的化療藥物有幾十種，機理各有不同，但是無(wú)論機理如何，它們作用都是殺死快速分裂的細胞，因此對癌癥有不錯的效果。但是化療藥物的死穴是它們并不能區分惡性細胞還是正常細胞，因此化療藥物在殺死癌細胞的同時(shí)，也會(huì )殺死大量人體正常分類(lèi)細胞，這就是為什么化療對骨髓細胞，肝細胞，消化系統等都有非常嚴重的副作用。臨床上化療藥物的使用劑量必須受到嚴格控制：太少藥物不能起到殺死癌細胞的作用，太多藥物會(huì )產(chǎn)生過(guò)于嚴重的副作用，對病人造成”不可逆傷害”，乃至死亡。

　　有個(gè)好例子幫助大家理解化療藥物的毒副作用：砒霜(三氧化二砷)，這個(gè)幫助潘金蓮和西門(mén)大官人毒殺了武大郎，臭名昭著(zhù)的“中國好毒藥”，現在被重新包裝了以后，取了個(gè)洋氣的名字Trisenox，居然被FDA批準在美國臨床上發(fā)光發(fā)熱，用于治療白血病！這一方面說(shuō)明任何事情都不絕對，壞蛋也有利用價(jià)值，另一方面也說(shuō)明了化療藥物里面魚(yú)龍混雜，不問(wèn)出身。事實(shí)上所有化療藥物只要劑量夠高，都能當毒藥用，殺人不眨眼。

　　藥物開(kāi)發(fā)有個(gè)專(zhuān)業(yè)名詞叫“治療指數“(TherapeuticIndex)，描述的是產(chǎn)生治療效果的最低劑量和產(chǎn)生嚴重副作用的最低劑量之間的差異。治療指數越大，說(shuō)明藥物越特異，越好。一般的化療藥物的治療指數都不是特別大，相反抗生素的治療指數就很大。

　　第二次革命是20世紀90年代開(kāi)始研究，2000年后在臨床上開(kāi)始使用的靶向治療(TargetedTherapy)。由于普通化療的治療指數低，副作用強，科學(xué)家一直在尋找特異性殺死癌癥細胞而不影響正常細胞的治療手段。70年代致癌基因的發(fā)現使這個(gè)想法成為了可能，因為很多突變的致癌基因在正常細胞里都不存在！

　　所以科學(xué)家開(kāi)始嘗試開(kāi)發(fā)特異的藥物來(lái)抑制癌癥獨有的致癌基因。這類(lèi)藥物可以選擇性殺死癌細胞，而不影響正常細胞。第一個(gè)真正意義上針對癌癥突變的特異靶向藥物是2001年上市的治療BCL-ABL突變基因慢性白血病的格列維克(Gleevec)。這個(gè)藥物的橫空出世，讓BCL-ABL突變基因慢性白血病病人五年存活率從30%一躍到了89%（2）。

　　第二次革命出現了！

　　格列維克這類(lèi)靶向藥物之所以比普通化療好，就是因為它對正常組織的毒性小，“治療指數“比較高，病人可以接受高劑量的藥物而不必擔心嚴重副作用，因此癌細胞可以殺得比較徹底。目前藥廠(chǎng)研發(fā)的多數新藥都是靶向治療藥物，可以預見(jiàn)在未來(lái)10年，應該會(huì )有幾十種新的靶向藥物上市。

　　第三次革命就是我們正在經(jīng)歷的免疫療法的成功！

　　免疫療法，相對傳統化療或靶向治療，有一個(gè)本質(zhì)邏輯區別：”免疫療法“針對的是免疫細胞，而不是癌癥細胞。

　　以往，無(wú)論手術(shù)，化療還是放療，我們的目標都是直接去除或殺死癌細胞。我們慢慢發(fā)現這個(gè)策略至少有三個(gè)大問(wèn)題：（一）化療，放療都是殺敵一千，自損八百的勾當，在殺死癌細胞的同時(shí)都極大傷害病人身體，包括大大降低免疫抵抗力。。（二）每個(gè)病人的癌細胞都不一樣，所以絕大多數抗癌藥，尤其是新一代的靶向藥物，都只對一小部分病人有效。（三）癌細胞進(jìn)化很快，所以抗藥性很容易出現，導致癌癥復發(fā)率很高。

　　”免疫療法“的靶點(diǎn)是正常免疫細胞，目標是激活人體自身的免疫系統來(lái)治療癌癥。因此相對上面三點(diǎn)傳統治療中的缺陷，”免疫療法“在理論上有巨大優(yōu)勢：（一）它不直接損傷，反而增強免疫系統。（二）可以治療多種癌癥，對很多病人都會(huì )有效。（三）可以抑制癌細胞進(jìn)化，復發(fā)率低。

　　2011年，百時(shí)美施貴寶上市了第一個(gè)真正意義上的癌癥免疫激活藥物Yervoy（ipilimumab，易普利姆瑪）。Yervoy的上市并沒(méi)有在市場(chǎng)上掀起太大波瀾，原因是它雖然增加了病人生存時(shí)間，但很多病人對它沒(méi)有反應，而且它的副作用比較厲害，看起來(lái)不像是一個(gè)革命性的藥物。到了2013年，作用于相同靶點(diǎn)PD-1的兩個(gè)新藥物，施貴寶的nivolumab（商品名：Opdivo）和默沙東的pembrolizumab（商品名：Keytruda），發(fā)布了令人震驚的臨床效果：在所有已有治療方案都失效的黑色素癌晚期病人（多數癌癥已經(jīng)轉移）身上，這兩個(gè)藥物讓60%以上的病人腫瘤減小乃至消失了超過(guò)2年！要知道，這些晚期轉移病人平時(shí)的生存時(shí)間只能以周計算。以前任何一個(gè)有效的化療或者靶向治療藥物的目標都是延長(cháng)1~2個(gè)月的生存時(shí)間，而現在免疫藥物讓60%以上的病人活了超過(guò)2年(3-4)！

　　這就是第三次革命！

　　目前這兩個(gè)明星藥物分別在日本和美國批準上市，用于治療黑色素瘤。同時(shí)他們也開(kāi)始在黑色素瘤以外的各種癌癥中測試，早期臨床已經(jīng)出現了一些讓人欣喜的結果，我希望它們能盡快用到別的癌癥病人身上。而且現在各大藥廠(chǎng)和政府紛紛從觀(guān)望狀態(tài)轉變?yōu)槿硇奶朊庖咧委熝芯浚诟嗟娜肆Γ锪驼咧С窒拢Ｍ覀兡苷业礁喔玫拿庖咧委熕幬铩?/p>

　　整個(gè)社會(huì )都在拭目以待。

　　（圖）電子顯微鏡照片顯示幾個(gè)免疫T細胞（橙色）正在攻擊一個(gè)大只的癌癥細胞

　　CAR-T免疫療法，治愈癌癥不是夢(mèng)

　　2014年6月，只有19名員工的KITE生物技術(shù)公司在美國納斯達克上市，一天之內狂攬1億3千萬(wàn)美金！僅僅過(guò)了兩個(gè)月，同樣不到20人的JUNO生物技術(shù)公司對外宣布，成功一次性融資1億3千萬(wàn)美金，這樣JUNO一年之內已經(jīng)融資超過(guò)3億！

　　這兩個(gè)小公司沒(méi)有任何收入，沒(méi)有一個(gè)上市的藥物，憑什么如此受投資人的歡迎，而紛紛向它們送錢(qián)？因為它們掌握了一項技術(shù)，一項叫CAR-T的技術(shù)，一個(gè)也許能治愈癌癥的技術(shù)。

　　什么是CAR-T？

　　CAR-T，全稱(chēng)是ChimericAntigenReceptorT-CellImmunotherapy，嵌合抗原受體T細胞免疫療法。這是一個(gè)出現了很多年，但是近幾年才被改良使用到臨床上的新型細胞療法。和其它免疫療法類(lèi)似，它的基本原理就是利用病人自身的免疫細胞來(lái)清除癌細胞，但是不同的是，這是一種細胞療法，而不是一種藥。

　　CAR-T治療，簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)是五步：

　　1：從癌癥病人身上分離免疫T細胞。

　　2：利用基因工程技術(shù)給T細胞加入一個(gè)能識別腫瘤細胞，并且同時(shí)激活T細胞殺死腫瘤細胞的嵌合抗體，T細胞立馬華麗變身為高大上的CAR-T細胞。它不再是一個(gè)普通的T細胞，它是一個(gè)帶著(zhù)GPS導航，隨時(shí)準備找到癌細胞，并發(fā)動(dòng)自殺性襲擊，與之同歸于盡的“恐怖分子”T細胞！

　　3：體外培養，大量擴增CAR-T細胞，一般一個(gè)病人需要幾十億，乃至上百億個(gè)CAR-T細胞（體型越大，需要細胞越多）。

　　4：把擴增好的CAR-T細胞輸回病人體內。

　　5：嚴密監護病人，尤其是控制前幾天身體的劇烈反應（原因后面說(shuō)），搞定收工。

　　當然這是非常簡(jiǎn)單化的說(shuō)法，事實(shí)上每一步都有很多的技術(shù)問(wèn)題，門(mén)檻非常高，這也是為什么掌握了這些技術(shù)的公司如此受大家追捧。

　　以往開(kāi)發(fā)抗癌藥物，包括最新的靶向藥物，我們的目標是“延長(cháng)病人壽命”，“增加病人生活質(zhì)量”，“把癌癥控制成像糖尿病一樣的慢性疾病”。描述抗癌藥物有效性的指標是“1年存活率”，“5年存活率”等等。比如我上一章提到的抗癌藥第二次革命的領(lǐng)軍代表格列維克（Gleevec)，它讓BCL-ABL突變基因慢性白血病病人“5年存活率”從30%一躍到了89%。這是個(gè)驚人的數字和進(jìn)步。但是大家也要注意到，這不是說(shuō)89%的病人被治好了，只是說(shuō)89%的病人活了超過(guò)5年。我沒(méi)有告訴你的是這5年中這89%的病人不少還能檢測到癌細胞，只是被控制住了沒(méi)有爆發(fā)，我沒(méi)有告訴你的是停藥以后，很多人的癌癥又復發(fā)了。在以往，藥廠(chǎng)，FDA，醫生，沒(méi)有任何人會(huì )不切實(shí)際地把”治愈癌癥”作為目標。

　　直到CAR-T出現！

　　最早接受CAR-T治療的一批人中，有30位白血病病人，他們不是普通的白血病病人，他們已經(jīng)歷了各種可能的治療方法，包括化療，靶向治療，其中15位甚至進(jìn)行了骨髓移植，但是不幸的都失敗了。通常情況下，他們的生存時(shí)間不可能超過(guò)半年。按中國的說(shuō)法，死馬當活馬醫，他們成了第一個(gè)吃CAR-T這個(gè)螃蟹的人。

　　結果這批吃螃蟹的人震驚了世界：27位病人的癌細胞治療后完全消失！20位病人在半年以后復查，仍然沒(méi)有發(fā)現任何癌細胞！最開(kāi)始治療的一個(gè)小女孩，現在已經(jīng)兩年多了，復查體內仍然沒(méi)有任何癌細胞！(1)我年初看到了這個(gè)小女孩EmilyWhitehead的照片，非常活潑漂亮，她有專(zhuān)門(mén)網(wǎng)站介紹她和癌癥抗爭的點(diǎn)點(diǎn)滴滴：http：//emilywhitehead.com/。

　　如果世界有奇跡，這就是奇跡。你能想象這個(gè)小女孩的父母，親眼看著(zhù)她在臨死的邊緣被救回，恢復到完全健康地活蹦亂跳的樣子，心情是什么樣的么？我們太需要這樣的驚喜，這樣的奇跡，來(lái)鼓舞著(zhù)無(wú)數人迎難而上，繼續和癌癥作斗爭。

　　我們真的治愈了癌癥了么？！

　　由于CAR-T上到臨床才兩年左右時(shí)間，它是不是徹底治愈癌癥，現在下結論還為時(shí)太早，但是至少它的早期成功是無(wú)可置疑，前無(wú)來(lái)者的。我們應該耐心等待，并繼續改良這個(gè)技術(shù)，絕對有理由繼續期待CAR-T帶來(lái)更多的好消息。

　　CAR-T也不是完美的，病人接受CAR-T療法有一個(gè)巨大的臨床風(fēng)險：細胞因子風(fēng)暴，也叫細胞因子釋放綜合征（2）。產(chǎn)生的原因是T細胞在殺死其它細胞，比如細菌病毒的時(shí)候會(huì )釋放很多蛋白，叫細胞因子，它們的作用是激活更多的免疫細胞來(lái)一起對抗這些病原體，這種正反饋機制保證了對病原體的快速清除。這在臨床上就是炎癥反應，平時(shí)我們扁桃體發(fā)炎啥就和這個(gè)有關(guān)。由于CAR-T殺癌細胞實(shí)在是太快太有效了，于是在瞬間在局部產(chǎn)生超大量的細胞因子，引起驚人的免疫反應，這就是細胞因子風(fēng)暴。臨床表現就是病人超高燒不退，如果不控制好，很有可能就救不過(guò)來(lái)了。這就是為什么我說(shuō)CAR-T的最后一步是嚴密監護病人，這其實(shí)非常關(guān)鍵。

　　由于沒(méi)有準備，早期接受CAR-T的幾個(gè)病人都曾經(jīng)高燒到昏迷不醒很久。幸好后來(lái)使用抗發(fā)炎藥物都控制住了，如果當時(shí)有病人死了，可能CAR-T就要拖后好多年了。當然現在臨床上經(jīng)驗已經(jīng)豐富了很多，對細胞因子風(fēng)暴有了提前準備，