胃癌是世界范圍內嚴重影響人類(lèi)健康的重大疾病。據統計，中國和日本胃癌發(fā)病率最高，占全球新發(fā)病例一半以上。目前，胃癌唯一的根治性治療手段仍是手術(shù)，但由于大部分患者初診時(shí)分期較晚，只有25%-40%的患者可以接受根治性手術(shù);而既往報道中接受根治性手術(shù)的進(jìn)展期胃癌.也有高達60%的復發(fā)率。隨著(zhù)近年來(lái)多學(xué)科綜合治療的觀(guān)念深入人心，綜合治療已貫穿了胃癌的整個(gè)治療過(guò)程.尤其在胃癌發(fā)展的各階段使用化療藥物，給患者帶來(lái)了切實(shí)的生存獲益。本文著(zhù)重談?wù)撐赴└麟A段化療藥物及方案的選擇。

　　一、胃癌根治術(shù)后的輔助化療

　　2000年以前，胃癌術(shù)后的輔助化療并不被普遍接受：2000年以后，無(wú)論是Meta分析還是大樣本的隨機對照Ⅲ期研究結果，均提示患者術(shù)后輔助化療有一定的生存獲益。

　　ACTS-GC研究是一項在日本進(jìn)行的Ⅱ-Ⅲ期胃癌D：術(shù)后替吉奧(S-1)單藥輔助化療對比單純手術(shù)治療的Ⅲ期隨機對照臨床研究，是一項獲得陽(yáng)性結果的研究：接受S-I輔助治療的患者較單純觀(guān)察的患者3年無(wú)病生存期(diseasefreesurvival，DFS)提高了12%(72.2%比59.6%，HR=0.62，95%CI：0.50-0.77)。由于隨訪(fǎng)時(shí)間相對較長(cháng)，該項研究在2010年的歐洲腫瘤年會(huì )(ESMO)上報道了5年的隨訪(fǎng)結果：兩組患者5年總生存率(OS)分別為71.7%和61.1%(HR=0.67，95%CI：0.54-0.83)，5年DFS分別為65.4%和53.1%(HR=0.65，95%CI：0.54-0.79);即S-1單藥作為輔助化療有減緩復發(fā)、提高生存率的價(jià)值。鑒于該項研究結果的發(fā)表.日本胃癌診療規約才開(kāi)始將S-1作為胃癌D2根治術(shù)后的常規輔助治療。

　　韓國的Bang在2011年ASCO上報道了CLASSIC的研究結果。這是一項在亞洲(韓國、中國大陸和中國臺灣)進(jìn)行的胃癌D2根治術(shù)后評價(jià)希羅達聯(lián)合奧沙利鉑(XELOX方案)輔助化療的Ⅲ期臨床研究，共有1024例患者(包括Ⅱ期、ⅢA和ⅢB期)隨機接受8個(gè)療程XELOX方案治療或單純觀(guān)察;XELOX組3年DFS較單純觀(guān)察組顯著(zhù)改善(74%比60%，HR=0.56，P<0.01)，而且在各個(gè)亞組中(Ⅱ期、ⅢA期和ⅢB期)，XELOX組與單純觀(guān)察組比較，差異都有統計學(xué)意義(P<0.01)。該研究為胃癌根治術(shù)后的輔助治療又提供了一項具有高級別循證醫學(xué)證據的選擇方案。

　　上述兩項研究奠定了當今胃癌術(shù)后輔助化療的地位.尤其對于D2手術(shù)后者，無(wú)論是接受12個(gè)月的S-1單藥治療、或是6個(gè)月的XELOX方案，都能使3年DFS有12%以上的提高：從進(jìn)一步的分層分析中發(fā)現，對于分期相對較晚的Ⅲ期患者，強度更高的雙藥聯(lián)合方案有比較好的降低復發(fā)及提高生存的優(yōu)勢。

　　二、胃癌的姑息化療

　　胃癌姑息化療所獲得的生存期正在不斷被延長(cháng)，與最佳支持治療相比，生存獲益已接近1年。主要是源于各種有活性的藥物的出現。氟尿嘧啶(5-FU)和鉑類(lèi)藥物作為胃癌姑息治療的基礎用藥，依然在發(fā)揮作用并繼續被更新。在治療策略上，胃癌的姑息化療近年來(lái)也發(fā)生了變革，二線(xiàn)化療已被認同可以發(fā)揮生存獲益的優(yōu)勢;一線(xiàn)維持化療、兩藥和三藥聯(lián)合方案的選擇和應用，都成為討論的熱點(diǎn)：靶向治療正逐步走向胃癌的姑息治療，并為延長(cháng)患者生存帶來(lái)曙光。

　　1.胃癌的姑息一線(xiàn)化療：5-FU類(lèi)、鉑類(lèi)、蒽環(huán)類(lèi)和紫杉類(lèi)藥物的各種聯(lián)合，均已成為胃癌姑息一線(xiàn)化療的選擇。在所有這些Ⅲ期研究中，大多數選用的對照組方案為5-FU和順鉑(DDP)的FP方案，隨著(zhù)ML17032研究結果的出現，目前已越來(lái)越多地使用卡培他濱替代5-FU的XP方案。源于日本的研究則大多采用S-1單藥作為對照組的選擇。從這些對照組的選擇上來(lái)看，口服5-FU類(lèi)藥物、卡培他濱或者S-1，已成為胃癌治療的基本用藥。鉑類(lèi)藥物除了DDP是胃癌化療的基礎用藥外，近年來(lái)聯(lián)合奧沙利鉑的方案如卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑(XELOX)、S-1聯(lián)合奧沙利鉑(SOX)、表阿霉素聯(lián)合奧沙利鉑和卡培他濱(EOX)和多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑(DOX)等，都獲得了研究證據，也都已走人臨床實(shí)踐中。

　　關(guān)于紫杉類(lèi)藥物在晚期胃癌上的應用.作為循證醫學(xué)最強證據的當屬V325研究，該研究探討了DCF方案的療效及毒性，并獲得了陽(yáng)性結果。多西他賽是近10年來(lái)美國FDA獲批的一個(gè)新的可用于晚期胃癌治療的細胞毒藥物。但是，盡管已獲得一個(gè)陽(yáng)性的Ⅰ類(lèi)證據，但由于該方案毒性大，限制了其在臨床上的廣泛應用。以后陸續出現了很多改良的方案，將原多西他賽的推薦劑量由75mg/m2逐漸減量，或改成周劑量使用，隨之3-4度的骨髓抑制以及黏膜炎等不良反應的發(fā)生率明顯降低。2011年ASCO會(huì )議上發(fā)表了日韓進(jìn)行的一項名為START的Ⅲ期研究的更新數據.該研究中S-1聯(lián)合多西他賽的方案中多西他賽的劑量只有40mg/m2，但是該方案顯示出相當好的療效，OS達到13個(gè)月，3-4度的不良反應發(fā)生率相當低。筆者在近1年的臨床實(shí)踐中切實(shí)感受到，該方案在治療晚期胃癌患者中凸顯出高效低毒的特點(diǎn)，值得推廣。紫杉醇在胃癌中的研究證據相對較少。目前，北京腫瘤醫院沈琳教授牽頭的一項全國多中心的Ⅲ期研究，旨在比較紫杉醇聯(lián)合希羅達與順鉑聯(lián)合希羅達在晚期胃癌一線(xiàn)化療中的療效，預計明年會(huì )有相應的結果。

　　關(guān)于靶向藥物在晚期胃癌上的應用目前結果比較好的是針對Her2擴增的胃癌的靶向藥物赫賽汀。ToGA研究奠定了赫賽汀聯(lián)合化療在Her2擴增的晚期胃癌上的治療地位，該研究也對胃癌中Her2檢測的標準化進(jìn)行了全球的統一制定。

　　2.晚期胃癌的二線(xiàn)治療：Herrmann等的小樣本回顧性分析顯示，接受二線(xiàn)化療甚至三線(xiàn)化療的晚期胃癌患者有更長(cháng)的生存期(14.5個(gè)月比6.0個(gè)月)，其他一些回顧性分析也有類(lèi)似結果。2011年ASCO會(huì )議上，韓國學(xué)者報道了他們的Ⅲ期研究結果，193例接受過(guò)一線(xiàn)治療的晚期胃癌患者，分為二線(xiàn)治療組及最佳支持治療組，選擇3周方案的多西他賽或2周方案的伊立替康為二線(xiàn)治療方案，結果顯示，二線(xiàn)化療可耐受，且生存差異有統計學(xué)意義(5.1月比3.8月，HR=0.63.P=0.004)。目前，晚期胃癌二線(xiàn)化療的生存獲益逐漸被認可，但二線(xiàn)方案的選擇尚無(wú)高質(zhì)量臨床試驗證據。考慮到患者的耐受性及既往用藥情況，推薦選擇一線(xiàn)治療未使用過(guò)的藥物，并盡量選擇不良反應可耐受的治療方案。

　　三、局部進(jìn)展期胃癌的新輔助化療

　　這部分胃癌患者在臨床占很大比重。日本胃癌學(xué)會(huì )的JGGA分期系統，詳細規范了腹膜轉移及腹腔細胞學(xué)檢查，腹腔鏡術(shù)前檢查協(xié)助分期也得到了推薦。但目前發(fā)表的胃癌新輔助化療臨床研究，多根據腹部CT及胃鏡進(jìn)行胃癌術(shù)前分期，可能存在臨床分期判斷與實(shí)際情況不符的情況，影響結果的可靠性。

　　新輔助化療方案的選擇參考晚期一線(xiàn)化療，原則是選擇有效率高、短期內能達到降期目的的方案。最為大家熟悉的Ⅲ期試驗是2006年發(fā)表的MAGIC研究，該研究納入503例患者，包括74%的胃癌和11%的胃食管結合部癌以及14%的低位食管癌，圍手術(shù)期化療組Ro切除率明顯提高(79%比69%，P=0.018)，OS也明顯延長(cháng)(5年生存率36%比23%)。歐洲的FFCD-9703試驗采用了5-FU聯(lián)合DDP的圍手術(shù)期化療方案，5年生存率也有明顯提高(38%比24%)，但其入組人群中僅25%為胃癌(64%賁門(mén)癌，11%低位食管癌)，影響結果的解讀。單純的新輔助化療，目前有些小樣本的Ⅱ期臨床試驗報道，但結論并不統一。2009年Schuhmacher等報道了一項納入144例進(jìn)展期胃癌患者的試驗，接受5-FU聯(lián)合DDP化療的術(shù)前化療組，治療后T分期和N分期均有下降，提示新輔助化療有降期獲益。但長(cháng)期隨訪(fǎng)結果顯示，新輔助化療組無(wú)明顯生存獲益(P=0.466)。我們2010年發(fā)表了一篇關(guān)于胃癌新輔助治療的Meta分析，共納入2271例患者，結果顯示，聯(lián)合術(shù)前化療可帶來(lái)腫瘤降期及手術(shù)切除率的提高，并可帶來(lái)生存獲益(OR=1.27，95%CI：1.04-1.55)，但對設計方案為接受術(shù)前化療而不行術(shù)后化療的試驗進(jìn)行亞組分析發(fā)現，這一亞組手術(shù)切除率的提高并未轉化為生存期的延長(cháng)(OR=1.20，95%CI：0.80-1.80)。故目前尚無(wú)證據證實(shí)，術(shù)前化療可取代術(shù)后化療，推薦行圍手術(shù)期化療。

　　在胃癌發(fā)展的各階段，化療已貫穿全程，并帶來(lái)了切實(shí)的生存獲益。但目前胃癌總體生存率仍不理想，如何通過(guò)臨床分期、病理類(lèi)型和分子生物學(xué)技術(shù)等手段，將胃癌患者區分開(kāi)來(lái)，真正實(shí)現個(gè)體化治療，得到最大獲益，尚需要進(jìn)一步探索。

（實(shí)習編輯：許曉靜）