全面認識脂肪肝的危害

　　脂肪肝患者預期壽命縮短

　　脂肪肝患者發(fā)生糖尿病和心血管病的概率高

　　脂肪肝是隱源性肝硬化的重要原因

　　非酒精性脂肪性肝炎可導致肝細胞癌

　　危害四：脂肪肝可導致肝細胞癌

　　非酒精性脂肪性肝病特別是非酒精性脂肪性肝炎與肝細胞癌之間有因果關(guān)系，當前非酒精性脂肪性肝病相關(guān)肝細胞癌越來(lái)越多，非酒精性脂肪性肝炎是隱源性肝細胞癌患者最常見(jiàn)的原因。

　　每1000人年非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎患者肝細胞癌發(fā)病人數分別為0.44和5.29。段曉燕等綜述25篇論文累計169例非酒精性脂肪性肝炎相關(guān)肝細胞癌，其中72.8%是男性，平均年齡67歲，大多數患者合并肥胖（75%）、2型糖尿病（59.8%）、高血壓（53%）和血脂紊亂（32.3%）；76%的患者為單個(gè)腫瘤，直徑0.8~20cm（平均3.4cm）；61.1%的患者腫瘤分化程度為中度，40.2%無(wú)肝硬化背景；130例有治療資料的患者分別有57.7%和14.6%接受了肝臟切除和肝臟移植手術(shù)。Stine等的薈翠分析納入了19篇論文累計168571例肝病患者，結果顯示無(wú)肝硬化的非酒精性脂肪性肝炎患者比無(wú)肝硬化的其他肝病患者肝細胞癌發(fā)病風(fēng)險增加2.61倍；如果不考慮肝硬化的影響非酒精性脂肪性肝炎患者肝細胞癌發(fā)病風(fēng)險就不再比其他肝病患者增高。提示非酒精性脂肪性肝炎患者肝細胞癌發(fā)病風(fēng)險升高并且無(wú)需肝硬化介導，主要危險因素包括代謝綜合征、2型糖尿病以及PNPLA3I148M和TM6SF2E167K基因變異。

　　Younossi等回顧性分析2004-2009年美國肝細胞癌數據庫4929例肝細胞癌患者資料，基礎肝病依次為慢性丙型肝炎（54.9%）、酒精性肝病（16.4%）、非酒精性脂肪性肝病（14.1%）、慢性乙型肝炎（9.5%），研究期間非酒精性脂肪性肝病相關(guān)肝細胞癌以每年9%的速度遞增；與慢性丙型肝炎相關(guān)肝細胞癌相比，非酒精性脂肪性肝病相關(guān)肝細胞癌患者年齡大、生存時(shí)間短、多合并心臟疾病、腫瘤大、接受肝移植比例低。Beste等發(fā)現美國退伍軍人肝硬化及肝細胞癌患病率和病死率在2001-2013年逐年增加，除主要歸因于慢性丙型肝炎增多外，也與非酒精性脂肪性肝病的流行有關(guān)。Mittal等報道2005-2010年收治的1500例肝細胞癌，其中120例（8%）與非酒精性脂肪性肝病有關(guān)；6年期間慢性丙型肝炎相關(guān)肝細胞癌從61%增至74.9%，非酒精性脂肪性肝病相關(guān)肝細胞癌從7.5%增至12.0%，酒精性肝病相關(guān)肝細胞癌則從21.9%降至15.7%，慢性乙型肝炎相關(guān)肝細胞癌始終保持在低水平（1.4%-3.5%）；與其他原因所致肝細胞癌相比，非酒精性脂肪性肝病相關(guān)肝細胞癌患者肝硬化檢出率低（58.3%），接受腫瘤特異治療的比率和在腫瘤確診前3年接受肝細胞癌篩查的比率都顯著(zhù)降低；然而，在調整腫瘤大小等因素后，不同原因的肝細胞癌患者1年生存率并無(wú)明顯差異。

　　Pais等回顧性分析法國某醫院1995-2015年接受肝切除手術(shù)治療的323例肝細胞癌患者，病因依次為慢性丙型肝炎（31%）、慢性乙型肝炎（27%）、非酒精性脂肪性肝病（12%）、酒精性肝病（11%）以及非酒精性脂肪性肝病合并酒精性肝病（7%）；與1995-2000年相比，2010-2015年非酒精性脂肪性肝病（2.6%增至19%）和慢性乙型肝炎（18%增至32%）顯著(zhù)增多，而慢性丙型肝炎則顯著(zhù)下降（44%降至19.5%），酒精性肝病則無(wú)明顯變化（13%至16.5%）；與酒精性肝病和慢性丙型肝炎相關(guān)肝細胞癌相比，非酒精性脂肪性肝病相關(guān)肝細胞癌年齡大、腫瘤體積大且分化程度差并且橋接纖維化或肝硬化少見(jiàn)（檢出率僅為37%），但是各種原因的肝細胞癌患者腫瘤切除術(shù)后的復發(fā)率和病死率并無(wú)明顯差異。Piscaglia等通過(guò)意大利多中心前瞻性隊列研究發(fā)現，與611例慢性丙型肝炎相關(guān)肝細胞癌相比，145例非酒精性脂肪性肝病相關(guān)肝細胞癌患者常常腫瘤體積大、浸潤性強且通常不是因為篩查而發(fā)現；肝硬化幾乎見(jiàn)于所有慢性丙型肝炎患者，但僅見(jiàn)于50%的非酒精性脂肪性肝病患者；盡管非酒精性脂肪性肝病相關(guān)肝細胞癌患者生存期（25.5個(gè)月）低于慢性丙型肝炎（33.7個(gè)月），但是在排除可能的混雜因素后兩組患者肝細胞癌根治術(shù)后生存時(shí)間并無(wú)明顯差異。

　　來(lái)自日本、西歐和美國的大量研究結果顯示，肝細胞癌可以作為無(wú)癥狀性非酒精性脂肪性肝炎的首要表現而發(fā)生在尚未進(jìn)展至肝硬化的非酒精性脂肪性肝病患者，肥胖、代謝綜合征、2型糖尿病是包括非酒精性脂肪性肝病在內的各種慢性肝病患者肝細胞癌的獨立危險因素，2型糖尿病甚至還可增加肝細胞癌根治術(shù)后的復發(fā)率。盡管慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎等慢性肝病現在已得到有效防控，全球肝細胞癌發(fā)病率卻呈增高趨勢，主要原因之一就是非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎的全球化流行，以及肥胖、糖尿病、代謝綜合征和脂肪肝對乙肝和丙肝患者肝癌發(fā)病的促進(jìn)作用。然而，代謝性危險因素導致肝細胞癌發(fā)病風(fēng)險增加至今仍被顯著(zhù)低估，非酒精性脂肪性肝病相關(guān)肝細胞癌的早期發(fā)現亦是臨床難題，目前并不推薦對無(wú)肝硬化的非酒精性脂肪性肝病患者常規篩查肝細胞癌，咖啡、阿斯匹林、二甲雙胍、他汀類(lèi)藥物等對肝細胞癌的預防作用亟待嚴格的臨床試驗證實(shí)。當前需要加強肥胖、2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病誘發(fā)肝細胞癌的分子機制以及潛在的腫瘤標志物和干預的轉化醫學(xué)研究。

　　總結

　　1.非酒精性脂肪肝性肝病與代謝綜合癥和糖尿病互為因果。

　　2.心血管病和代謝綜合征相關(guān)惡性腫瘤是脂肪肝患者的不良結局。

　　3.非酒精性脂肪性肝炎特別是合并進(jìn)展性纖維化的患者肝病病死率顯著(zhù)增加。

　　4.肥胖、糖尿病、代謝綜合征及其相關(guān)非酒精性脂肪性肝病是肝細胞癌的重要危險因素。

　　5.非酒精性脂肪性肝炎現已成為西方發(fā)達國家肝硬化、HCC和肝臟移植手術(shù)愈來(lái)愈重要的原因。

　　6.當前我國肥胖、2型糖尿病、代謝綜合征和非酒精性脂肪性肝病患病率已接近西方發(fā)達國家水平，然而至今我國鮮見(jiàn)非酒精性脂肪性肝病導致肝硬化和肝細胞癌的臨床報道。

　　為此，我們開(kāi)展了全國多中心代謝綜合征與肝活組織檢查證實(shí)的非酒精性脂肪性肝病相關(guān)性的橫斷面研究（ChiCTR-OOC-16007902）以及非酒精性脂肪性肝病伴或不伴有慢性乙型肝炎患者自然轉歸的前瞻性隊列研究（NCT02391168，NCT02392598），提醒大家重視對非酒精性脂肪性肝病自然史的研究，鼓勵臨床醫師病例報道非酒精性脂肪性肝病相關(guān)肝細胞癌，希望5~10年后能夠拿出我們中國人的研究數據，為我國非酒精性脂肪性肝病防治指南的修定以及相關(guān)衛生政策的制定提供循證依據。