臨床醫生不僅要判定疾病的預后，為患者提供合適的治療方案，還要對治療效果進(jìn)行評價(jià)。因此，現在肝病科醫生對能夠取代肝活檢的無(wú)創(chuàng )肝纖維化診斷方法產(chǎn)生了濃厚興趣，尤其關(guān)注無(wú)創(chuàng )診斷方法評價(jià)肝纖維化的程度和進(jìn)展速度。

　　無(wú)創(chuàng )肝纖維化診斷方法

　　目前所有的診斷肝纖維化的方法均是基于臨床和生化指標以及影像學(xué)參數而建立的，而且通常需要聯(lián)合應用。其中，評價(jià)肝纖維化和細胞凋亡的血清生物學(xué)標志物以及幾項評價(jià)肝硬度的影像學(xué)技術(shù)已經(jīng)應用于臨床并被證實(shí)有效。這些無(wú)創(chuàng )診斷方法有助于肝纖維化預后的判定和病情的分級，這將有利于患者的治療；同時(shí)也會(huì )促進(jìn)抗纖維化治療的發(fā)展。

　　盡管已有這些可喜的進(jìn)展，但仍然有許多問(wèn)題需要解決，如無(wú)創(chuàng )診斷方法的診斷效力、肝纖維化程度分級的界點(diǎn)和閾值、診斷成本以及廣泛推廣的可行性等。這些問(wèn)題需要我們系統回顧更多臨床研究資料來(lái)解決。

　　血清生物學(xué)標志物

　　新型血清生物學(xué)標志物的優(yōu)點(diǎn)包括高度的適用性和實(shí)驗室之間的可重復性，以及潛在的易推廣性。然而，這些血清生物學(xué)標志物需要仔細推敲，慎重評價(jià)它們與臨床的關(guān)系。此外，血清生物學(xué)標志物往往不能有效區分輕度肝纖維化間的分級。然而，我們可以通過(guò)反復檢測這些標志物來(lái)評價(jià)肝纖維化生成的病理生理過(guò)程，進(jìn)而預測臨床結局，所以它們可能有助于病情的監測和預后的判斷。

　　診斷肝纖維化的常用血清生物學(xué)標志物有些比較簡(jiǎn)單，如AST與血小板比值指數（APRI）。此外還有目前已經(jīng)上市且驗證有效的用于評價(jià)細胞外基質(zhì)更新的幾個(gè)數學(xué)模型。包括：

　　●FibroMeter?（Echosens，法國巴黎）；

　　●FibroTest-ActiTest?（Biopredictive，法國巴黎）；HCV FibroSure?（LabCorp，美北卡羅來(lái)納州伯靈頓）；

　　●HepaScore （也稱(chēng)作FibroScore）；

　　●增強肝纖維化試驗（ELF）；

　　●Fibrosis-4 （FIB-4）指數。

　　每個(gè)數學(xué)模型都是由一系列能夠預測肝纖維化進(jìn)展或程度的指標組成，且都已在不同程度上被業(yè)界接受。Vergniol及其同事報道了其中的幾項在監測慢性HCV感染患者3年肝纖維化進(jìn)程和判定疾病預后中的價(jià)值。肖及其同事所做的一項薈萃分析發(fā)現，APRI和FIB-4可以診斷HBV相關(guān)的肝纖維化，且具有中等程度的靈敏度和準確性。

　　有研究發(fā)現，FibroTest與HBV、HCV、酒精性肝病等多種肝病患者的生存率相關(guān)，且其5年預測價(jià)值與肝活檢相似。Vallet-Pichard及同事證實(shí)了FIB-4指數診斷肝纖維化的有效性。FIB-4指數綜合了常規的生化學(xué)檢測指標（血小板、ALT、AST）和患者年齡，它簡(jiǎn)單、便宜，且結果與FibroTest一致。

　　影像學(xué)技術(shù)

　　瞬時(shí)彈性成像技術(shù)

　　瞬時(shí)彈性成像技術(shù)（TE）作為一種無(wú)創(chuàng )肝纖維化診斷方法已得到公認。該技術(shù)檢測肝臟硬度預測肝纖維化的有效性已在慢性肝炎患者中得到證實(shí)。TE具有幾方面的顯著(zhù)優(yōu)點(diǎn)：操作便捷、結果立即可取、實(shí)時(shí)檢測，既可以在患者床邊也可以在門(mén)診進(jìn)行。

　　當然，TE也有其缺陷。同任何一種工具一樣，它的檢測結果往往受到操作者控制。因此，它的測量結果的闡釋需要結合臨床資料和其他結果（生化學(xué)、影像學(xué)、內鏡學(xué)）。此外，在肥胖、肝外膽汁淤積以及充血性心力衰竭等混雜因素存在的情況下，肝硬度值可能會(huì )被高估。每次檢測都必須詳細確定診斷肝纖維化和鑒別肝硬化的界值。關(guān)于這一方法的理論基礎、可靠性及局限性已經(jīng)有很多研究報道。

　　王和其同事通過(guò)FibroScan研究了TE在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）中的準確性。他們發(fā)現，肝臟的硬度隨著(zhù)肝纖維化的進(jìn)展顯著(zhù)增加。TE對診斷顯著(zhù)、重度肝纖維化和肝硬化準確度極高。其準確度不受體重指數（BMI）或肝脂肪變程度的影響，并與其他臨床和生化無(wú)創(chuàng )診斷方法相似：APRI、FIB-4、NAFLD纖維化評分、BARD評分（綜合BMI、AST/ALT比值以及是否存在糖尿病等因素）。

　　在一個(gè)關(guān)于慢性肝病患者的大型隊列研究中，彭及其同事研究了TE檢測的肝硬度值預測發(fā)生肝臟并發(fā)癥和死亡的能力。他們利用Cox回歸分析方法確定肝硬度與肝臟并發(fā)癥或死亡之間的獨立關(guān)系。研究發(fā)現，在調整潛在的混雜因素后，TE檢測的肝硬度值是發(fā)生肝臟并發(fā)癥的獨立預測因素。可見(jiàn)，TE有助于判定慢性肝病患者的預后并能夠指導患者的治療。

　　在肝功能和超聲檢測均正常的NAFLD患者中可以檢測出顯著(zhù)肝纖維化。TE肝硬度測量技術(shù)的有用性早已得到證實(shí)，而且還被特定用于普通人群中肝硬化患者的篩選以及健康人群中慢性肝臟疾病的檢測。研究發(fā)現，普通人群的肝硬度與性別、BMI及代謝綜合征等因素獨立相關(guān)。

　　肝硬度值在受試者進(jìn)餐后會(huì )發(fā)生改變，這可能是由于門(mén)靜脈血流增加引發(fā)肝臟微循環(huán)發(fā)生改變所致；餐后充血與肝硬化患者門(mén)靜脈壓力增加相關(guān)。Arena及其同事描述了處在不同肝纖維化分級的慢性HCV感染者在進(jìn)餐后肝硬度值的 “混雜”升高。他們證實(shí)，進(jìn)食會(huì )對肝硬度預測肝纖維化的準確性產(chǎn)生混雜效應，因此建議患者在進(jìn)行TE前應禁食120分鐘。

　　核磁共振彈性成像

　　已有幾種核磁共振成像（MRI）技術(shù)被用于診斷肝纖維化，其中最常見(jiàn)的是核磁共振彈性成像（MRE）。MRE可以定量測定和直觀(guān)顯示通過(guò)肝組織的剪切聲波。這項技術(shù)已經(jīng)應用于兒童慢性肝病患者。目前由于缺乏針對兒童慢性肝病患者的無(wú)創(chuàng )生物學(xué)標志物因而不能有效檢測這個(gè)群體的肝損傷程度。Xanthakos及其同事的一項關(guān)于35例兒童慢性肝臟疾病的研究表明，MRE診斷顯著(zhù)肝纖維化是可行和準確的。

　　超聲診斷

　　利用短時(shí)程聲波沖機械激發(fā)組織的聲脈沖輻射力（ARFI）成像技術(shù)是一種很有前途的診斷方法。該技術(shù)可嵌入到常規的超聲掃描儀中，實(shí)現對肝實(shí)質(zhì)的檢測。初步研究結果表明，它的性能與TE相似，然而這需要進(jìn)一步驗證。

　　梁先生及其同事研究了超聲剪切波（SW）彈性成像在評估慢性乙型肝炎患者肝纖維化中的價(jià)值，并對它的性能與TE進(jìn)行比較。對肝臟的SW彈性成像、脾臟的SW彈性成像、肝臟的TE進(jìn)行比較，并與肝活檢得出的肝纖維化評分進(jìn)行對比。無(wú)論肝纖維化的哪個(gè)分級，肝臟的SW彈性成像準確度都顯著(zhù)高于肝臟的TE和脾臟的SW彈性成像。肝臟的SW彈性成像比肝臟的TE成功率更高（98.9% vs. 89.6%）。研究表明，實(shí)時(shí)SW彈性成像也能準確診斷慢性丙型肝炎患者的肝纖維化。

　　Takuma及其同事還對脾臟硬度的預測價(jià)值進(jìn)行了研究，他們利用超聲診斷（ARFI成像技術(shù)）檢測肝硬化患者脾臟的硬度，并特別對患者肝硬化失代償的風(fēng)險從低到高進(jìn)行鑒別。其他治療中心的研究和關(guān)于兒童患者的研究也報道了類(lèi)似的結果。

　　現在還不是肝活檢終結的時(shí)代

　　上述無(wú)創(chuàng )診斷方法的出現似乎已經(jīng)產(chǎn)生了巨大影響，肝活檢數量大為減少。此外，諸如 MRE這樣的方法已經(jīng)能夠定量肝纖維化程度。

　　然而，這并不全面，我們需要更多臨床研究數據資料，這包括在不同患者人群中比較TE、MRE、ARFI或血清生物學(xué)標志物（也可能為幾項聯(lián)合）。最終這些無(wú)創(chuàng )診斷方法在廣泛推廣之前還必須進(jìn)行成本效益評估。