來(lái)自堪薩斯大學(xué)的研究者在最新一期A(yíng)merican Journal of Pathology雜志上分別發(fā)表了兩項研究成果，表明轉錄因子FOXO3能夠預防丙型肝炎和酒精引起的肝臟損傷。他們認為，對FOXO3通路的調整，能夠為由HCV-酒精引起的肝臟損傷提供一種潛在的治療方法。

　　最新一期的American Journal of Pathology雜志上刊出了兩篇關(guān)于肝病防護轉錄因子FOXO3的論文。其中一項研究表明，轉錄因子FOXO3能夠保護肝臟免受酒精引起的肝臟損傷。研究者確定，酒精引起小鼠FOXO3缺乏從而導致類(lèi)似人酒精性肝炎一樣的嚴重的肝臟損傷。他們進(jìn)一步發(fā)現，盡管丙型肝炎病毒(HCV)和酒精能獨立激活FOXO3因子，但它們組合在一起能夠抑制FOXO3，降低細胞保護基因的表達，加重肝臟損傷。

　　堪薩斯大學(xué)醫學(xué)中心內科系的醫學(xué)博士Steven A. Weinman稱(chēng)，“已經(jīng)有新的證據表明，FOXO轉錄因子家族在肝臟的代謝、抗氧化和細胞死亡反應中起了關(guān)鍵作用。FOXO在損傷過(guò)程中所起的作用非常復雜，因為FOXO轉錄程序能夠被細胞保護，或者有細胞毒素，關(guān)于這兩種現象的證據充分的例子非常多。”

　　根據這些新的證據，Weinman醫生的團隊，在三周時(shí)間里，用酒精喂養FOXO3缺乏的小鼠。這些小鼠中有1/3得了嚴重的脂肪肝(肝細胞的脂肪浸潤)、中性粒細胞浸潤和細胞壞死，這跟在酒精性肝炎病人中觀(guān)察到的癥狀一樣。在一些小鼠中，肝臟轉氨酶(ALT)水平，與對照組相比，增加了十倍。

　　研究者在HCV小鼠模型(轉基因的HCV/Sod 2+/-)中使用酒精，也引起了嚴重的肝臟損傷。這些動(dòng)物表現ALT上升，ICAM-1的表達增加、切冬酶3裂解、嚴重脂肪肝、小葉性肝炎和肝細胞氣球樣變性。在這些小鼠中，肝臟損傷的程度與線(xiàn)粒體抗氧化酶超氧化物歧化酶(SOD2)有關(guān)(SOD2也被認為在保護肝臟免受酒精損傷的過(guò)程中起作用)。與其它類(lèi)型的小鼠細胞核位置的FOXO3相比，酒精處理的HCV/Sod 2+/-小鼠，其細胞溶質(zhì)的FOXO3表現出一個(gè)較大濃度。

　　Weinman繼續稱(chēng)，“對于酒精性肝病，目前還沒(méi)有解決的重要問(wèn)題之一是，為什么飲酒的包括酗酒的人中只有少數人患上肝病。在多數人中，肝臟對酒精具有有效的保護機制。我們的結果表明，FOXO3是一種新的酒精防護因子，能夠被HCV-酒精組合破壞。因此我們認為，FOXO3通路的調整，對于由HCV-酒精引起的肝臟損傷是一種潛在的治療方法。”

　　在細胞培養中，HCV或者酒精都能單獨引起FOXO3轉錄活性的一個(gè)增加。然而，Weinman及其同事發(fā)現，盡管這兩種針對FOXO3的壓力刺激產(chǎn)生的效應是類(lèi)似的，但是其作用機制是不同的。例如，盡管HCV活化與FOXO3從細胞溶質(zhì)到細胞核的遷移有關(guān)，但是酒精能夠引起轉錄激活，而細胞核-細胞溶質(zhì)的比率沒(méi)有一個(gè)明顯變化。另外發(fā)現的一個(gè)差異是，HCV而不是酒精，能夠引起一個(gè)依賴(lài)miRNA的SOD2轉化抑制。

　　Weinman稱(chēng)，HCV感染和酒精暴露，似乎共同作用產(chǎn)生效應，它們組合所產(chǎn)生的效應與它們單獨作用所產(chǎn)生的效應不同，這是一項“新的和意想不到” 的發(fā)現。通過(guò)HCV和酒精的結合抑制FOXO3，一部分歸因于出核轉運和一個(gè)降低的蛋白質(zhì)半衰期，這兩種現象并沒(méi)有在HCV或者酒精單獨起作用的情況中出現。Weinman推斷，“這些結果表明，FOXO3是一種新的酒精防護因子，能夠被HCV-酒精組合破壞。”

　　發(fā)表在同一期A(yíng)merican Journal of Pathology雜志中的另外一項相關(guān)研究成果也來(lái)自堪薩斯大學(xué)醫學(xué)中心，是由藥理學(xué)、毒理學(xué)和治療學(xué)系的博士Wen-Xing Ding醫生帶領(lǐng)的另外一支研究團隊。他們報道稱(chēng)，FOXO3保護肝臟免受酒精誘導的嚴重脂肪肝和肝損傷。這項研究表明，FOXO3對于自噬——一種細胞降解途徑，通過(guò)移除受傷的線(xiàn)粒體，保護酒精引起的肝臟損傷——的激活是必需的。急性酒精處理的FOXO3缺乏小鼠，較野生型小鼠，發(fā)生了更嚴重的肝臟損傷，這是因為自噬相關(guān)基因的表達降低。

　　Ding醫生稱(chēng)：“我們的研究，是一個(gè)急性的酒精模型，而Weinman醫生實(shí)驗室的研究是一個(gè)慢性的酒精喂養模型。然而，這兩項研究都證明，FOXO3是防護性的。因此，這些結果表明，FOXO3是一種重要的通用機制，這種機制通過(guò)激活正常肝臟用來(lái)抵抗酒精毒性效應的多個(gè)細胞防護功能來(lái)發(fā)揮作用。”