歐洲肝臟研究學(xué)會(huì )（EASL）和美國肝病研究學(xué)會(huì )（AASLD）的肝癌治療指南，以及其他專(zhuān)業(yè)協(xié)會(huì )發(fā)布的指導原則中，均強調了在選擇治療方案前進(jìn)行患者風(fēng)險評估的重要性，評估包括疾病分期及合并癥。

　　迄今為止，僅少數出版物記述了老年患者接受TACE治療的結果，數據分布在東亞、中東、歐洲和美國等不同地區。這些數據表明，TACE治療經(jīng)選擇老年肝癌患者安全有效。然而，這些經(jīng)報道的研究只有相對較小的規模且多樣化。

　　以MatanJ.Cohen為首的以色列醫學(xué)人員聯(lián)合了西班牙、意大利、中國香港等地的研究機構，合作構建了大型數據庫，對資源進(jìn)行了整合。力求提供TACE治療老年肝癌的療效預計以及確定哪些因素對預后產(chǎn)生影響。

　　研究者假設，疾病分期、肝癌的自然病程控制變量相似，各數據庫之間的差異性可忽略不計。協(xié)作提供了使結果可信的樣本大小和效力。從研究獲得的信息對于決策者、醫生和患者意義非凡，研究結果發(fā)表于2014年7月期的《國際肝臟》雜志（LiverInternational）。

　　研究者檢索了涉及TACE治療肝癌預后的醫學(xué)文獻，其中包括按年齡組進(jìn)行的數據分層。檢索語(yǔ)言不限定于英語(yǔ)，檢索也未設定老年患者的年齡截止值。回顧相關(guān)的發(fā)表文章，以確認TACE作為唯一治療手段，且老年患者的數據構成數據庫的一部分。

　　研究者聯(lián)系了相關(guān)文章的通訊作者，提出協(xié)作和共享數據庫以構建整體數據庫的設想。同時(shí)將合并這些數據創(chuàng )建一個(gè)元數據庫。由于這些研究在不同國家不同時(shí)間進(jìn)行，參數不同，所有研究只能收集數個(gè)重疊變量。

　　匯集現有數據生成更大的數據庫，可從不同文章中發(fā)現人口學(xué)、疾病分期、療效和副作用的差異。假設研究結果不存在顯著(zhù)性變異，從而證實(shí)TACE治療老年晚期肝癌的作用。

　　納入的數據庫均不含患者的獨一識別特征（如身份證號碼、社保號碼等）。數據變量包括：診斷時(shí)的年齡、性別、診斷日期、乙肝感染狀況、丙肝感染狀況、診斷時(shí)的肝硬化狀況、診斷時(shí)的Child-Pugh評分（CPT）、Okuda分期評分和意大利肝癌計劃（CLIP）評分、至審查時(shí)或死亡的生存時(shí)間、死亡率等。

　　每一協(xié)作組均由各自的機構委員會(huì )批準該組的研究。其中有兩個(gè)數據庫分別提供了每名患者的TACE治療次數以及TACE治療后并發(fā)癥的數據：血管損傷、明顯出血、急性腎損傷和肝功能惡化的情況。

　　所有數據匯總成單一數據庫文件，地區來(lái)源也作為變量之一被包括在內。在全部數據庫中，肝癌的診斷系根據EASL和AASLD發(fā)布的指導原則確定。特別指出的是，在中國研究受IRB批準所限，沒(méi)有納入年齡小于65歲患者。

　　CLIP多中心臨床試驗（CLIP-01和CLIP-03）并未強制要求執行特定的TACE操作規程，TACE技術(shù)也留給各中心根據自身最佳臨床實(shí)踐操作自由裁定。

　　西班牙的試驗：動(dòng)脈和門(mén)靜脈造影后，將碘油與多柔比星（40-60mg）或順鉑（50-100mg）及碘化油（5-30ml）的混合物注射到肝動(dòng)脈中直至腫瘤血管發(fā)生瘀血，肝癌的供血動(dòng)脈用明膠海綿顆粒進(jìn)行栓塞。

　　以色列的試驗：血管成像后，盡可能采用同軸微導管、50mg阿霉素與碘油的混合物以及明膠海綿漿或粉末進(jìn)行超選擇性TACE。如果腫瘤負荷和可行性（肝功能儲備，ChildPugh評分狀況）允許，可進(jìn)行節段性或肝葉的TACE。自2007年起常規使用經(jīng)皮血管縫合器。

　　香港的試驗：操作規程包括動(dòng)脈造影和上腸系膜動(dòng)脈門(mén)靜脈造影。對左右腫瘤供血肝動(dòng)脈行高選擇性插管。以1：1的體積比混合順鉑（1mg/ml）和碘油，用泵吸法制備乳液。在熒光監測下，根據腫瘤大小和動(dòng)脈血流緩緩注射體積不同的乳液（最多為60ml，含有30mg順鉑）。隨后以直徑1mm的小明膠海綿和40mg慶大霉素混合微球進(jìn)行栓塞。

　　年齡組特征以描述統計學(xué)表示。類(lèi)別變量以百分比和分布表示，連續變量以均值和標準偏差（SD）表示。用Fisher精確檢驗評估類(lèi)別變量之間的相關(guān)性，用t檢驗或Mann-WhitneyU檢驗比較連續變量。

　　采用Kaplan-Meier法生成生存率圖表，用對數秩檢驗比較生存曲線(xiàn)。采用反向Kaplan-Meier法估計隨訪(fǎng)時(shí)間。確認比例風(fēng)險假設成立后，采用Cox比例風(fēng)險回歸分析決定年齡組與可能的死亡率混雜變量的相關(guān)性。

　　研究人員評估了幾種模型；列入診斷時(shí)的年齡、性別、診斷年份、HBV和HCV狀況、肝硬化的診斷和疾病。并非所有數據庫都包括所有變量的數據，因此對無(wú)缺失變量的模型進(jìn)行重復分析。所有數據分析均按研究地點(diǎn)分層。又進(jìn)行了幾項敏感度分析。再以無(wú)地點(diǎn)分層重復數據分析。

　　另外，將診斷時(shí)的年齡作為連續變量評估，在以下兩種策略中又作為類(lèi)別變量評估：（i）大于80歲或小于80歲；（ii）分成三類(lèi)－年齡小于65歲、年齡65?75歲及年齡大于75歲。對不同風(fēng)險分層/疾病分期評分重復分析。

　　由于中國的研究沒(méi)有招募年齡小于65歲的受試者，研究人員因此增加了對診斷時(shí)年齡為65歲及大于65歲的患者數據分析，按不同的年齡分層（65-70，70-75和超過(guò)75）。分析結果呈雙尾p值小于0.05時(shí)判定為統計學(xué)顯著(zhù)意義。

　　這一倡議獲得了四國研究人員的響應和合作，囊括了已發(fā)表的研究中五個(gè)患者群體的數據。即意大利的CLIP1和CLIP3試驗群組、西班牙、香港和中國以及以色列的各一個(gè)群組研究。

　　這五個(gè)群組的研究的數據組合成一個(gè)元數據庫，含548例病例：CLIP1試驗80例（14.6％）、CLIP3試驗75例（13.7％）、西班牙94例（17.2％）、中國197例（36％）和以色列102例（18.6％）。

　　其中159例確診時(shí)年齡小于65歲（29％），269例（49％）例確診時(shí)年齡為65-75歲，120例（22％）確診時(shí)年齡超過(guò)75歲。其中有47例（8.6％）確診時(shí)年齡超過(guò)80歲。

　　這些試驗開(kāi)展于不同時(shí)期：CLIP試驗開(kāi)展于20世紀90年代，西班牙和以色列的研究在后。中國的研究是唯一時(shí)間跨度超過(guò)20年的一項，但大部分的患者招募工作則在以色列和西班牙研究開(kāi)展期間完成。

　　在合并的數據庫中，女性患者占總患者人數的24％，而325例（93％）診斷時(shí)伴有肝硬化。中國的研究納入老年患者未納入年齡低于65歲患者。除中國外，21％患者伴HBV（占15-27％）；相比之下，中國研究組中HBV攜帶者占63％。

　　診斷時(shí)的年齡與試驗所開(kāi)展的時(shí)期呈正相關(guān)，較晚時(shí)間確診的患者普遍年齡較大。診斷日期和疾病分期呈負相關(guān)：在1988-1992、1993-1997、1998-2002、2003-2008四個(gè)時(shí)間段中，OkudaI級的患者所占比例分別為17％、23％、46％和62％。OkudaII級的患者比例則分別為79％，70％，51％和36％。

　　年齡在65歲以下、65?75和75歲以上患者組生存率相似。對應中位預計生存時(shí)間分別為23個(gè)月（17-28）、21個(gè)月（17-26）和19個(gè)月（15-23）。每個(gè)研究組生存率分層分析后發(fā)現不同年齡組之間不存在顯著(zhù)差異。

　　因為中國群組只納入65歲以上的患者，故將年齡分層為三層：65-70，70-75和>75。采用單因素分析，可見(jiàn)年齡較小患者的生存率較好。然而在多變量分析中，年齡卻不是顯著(zhù)性因素，而疾病分期仍是唯一獨立的預后指標。

　　多變量分析模型產(chǎn)生的非顯著(zhù)性風(fēng)險比與年齡和死亡率相關(guān)。疾病分期是死亡率的主要預測因子。采用CLIP分期或Child評分代替Okuda評分的結果與不分層的分析結果相一致。

　　兩個(gè)數據庫中納入了不良事件（中國和以色列群組）數據。299例中43例（14.4％）發(fā)生有記錄證明的急性腎功能衰竭，122例（41％）有證據顯示出現肝功能惡化（DLF）。應當注意的是，年齡小于65歲患者出現在以色列組，有TACE治療后發(fā)生DLF的證據（>50％INR和肝酶升高超過(guò)正常上限）。

　　罕見(jiàn)并發(fā)癥包括血管并發(fā)癥4例/299例（1.3％）和明顯出血（因進(jìn)入消化道或通過(guò)血管穿刺失血，需輸血2個(gè)單位以上）15例/299例（5％）。

　　研究的結果證明了老年HCC患者接受TACE治療安全，可獲得與年輕患者相同的利益，不良事件在老年患者中的發(fā)生率并未高于年輕患者。分析結果表明，20年間確診的病例以及不同國家確診的病例治療結果類(lèi)似。地中海和歐洲國家的結果與中國的結果相似。

　　現有TACE治療肝癌的文獻中，對于“老年”的年齡界定值不盡相同。2002年一項對隨機對照試驗的薈萃分析中，患者平均年齡范圍為41－66歲。這些研究對老年患者的定義為年齡超過(guò)60歲或65歲的患者。

　　僅少數研究對年齡超過(guò)70接受不同方式治療的患者進(jìn)行了生存率評估。一項研究的患者平均年齡為70歲，接受TACE治療后1年期、2年期和3年期生存率分別為91％，86％和80％。

　　另一項研究納入年齡大于70歲的患者（但小于75歲），1年期、2年期和3年期生存率分別為51％，36％和23％。一項日本研究顯示，在136例75歲以上患者中，3年期的生存率為80％。

　　在治療方式不局限于TACE的研究中，對比年輕患者和老年患者后發(fā)現，判斷預后的主要獨立決定性因素是疾病分期而非年齡。Dohmen進(jìn)行的36例80歲以上HCC患者TACE治療，也發(fā)現類(lèi)似結果（TACE治療20例，部分病例接受經(jīng)皮無(wú)水乙醇/乙酸注射，手術(shù)和化療）。

　　超過(guò)70歲但未滿(mǎn)75歲肝癌患者可選擇肝切除或射頻消融治療，年齡與療效不佳沒(méi)有相關(guān)性。近期從兩個(gè)醫療中心匯總的美國數據中，小于70歲與大于70歲的肝癌患者療效不存在差異。此外，研究證實(shí)索拉非尼治療對小于70歲與大于70歲的肝癌患者生存期獲益相似。

　　不過(guò)，其他研究提示，大于75歲患者的療效不及年齡小于75歲患者。一項研究對年齡70-79(N=131)歲肝癌患者與大于80歲患者(N=69)進(jìn)行了比較，結果表明年齡是死亡率升高的預測因素。Kao等在近期報道，老年患者行射頻消融治療的療效劣于年輕患者。

　　據報道，TACE治療使肝癌患者出現肝功能不全和膽囊炎的比例分別高達50％和10％。發(fā)生栓塞后綜合征的機率為2％-80％。這些病例估計不僅限于老年患者。一項研究評估了TACE治療發(fā)生急性腎損傷的機率，發(fā)現與年齡無(wú)關(guān)。

　　該研究比較了老年和較年輕患者的不良事件。但只有以色列單列了栓塞后綜合征發(fā)生率數據。研究發(fā)現TACE治療后年輕患者發(fā)生肝功能惡化的比例更高，可能表明治療對較年輕患者更積極。但該結果未獲確認。

　　納入數據庫的患者均由其治療醫師經(jīng)臨床判斷選擇了TACE治療。選擇性偏差因此成為本研究的局限性之一。然而，對于需要分配患者接受治療的試驗，選擇性偏差是本質(zhì)問(wèn)題，并且評估療效的隨機前瞻性研究也不可能預先設置。世界各地的醫師們正著(zhù)力于制定一致且適當的患者選擇方法，使受選患者的預后不依賴(lài)于年齡。

　　研究人員控制數據庫中有記錄的疾病分期，對以CPT、Okuda和CLIP進(jìn)行評級的數據重復分析，獲得相似結果。但研究未包括腫瘤解剖學(xué)及侵襲性的特殊記錄，這樣一來(lái)，采用CLIP評分的患者便不能進(jìn)行疾病特征的區分。

　　現行指導原則認同BCLC評分系統，以促進(jìn)病人評估標準化和減少交叉研究變異性。但聯(lián)合數據庫中僅存少量患者的BCLC評分。分期評分系統合并分析后確定疾病分期是重要的預后因子，研究者有理由相信BCLC也會(huì )產(chǎn)生相同結果。

　　由于診斷影像學(xué)功能的發(fā)展，對疾病分期的分辨和比較能力也有進(jìn)步。TACE規程也在演變。不同患者所采取的TACE技術(shù)（使用阿霉素或順鉑，以及使用動(dòng)脈閉合的方法）并非完全相同，而肝臟和腫瘤解剖學(xué)評估以及對操作方法的定奪仍依賴(lài)于操作者。

　　鑒于操作的復雜性及其技術(shù)難度高的特性，統一TACE操作規程不太現實(shí)。盡管TACE方法不斷發(fā)展，每家中心也有特定的操作規程，但中心之間的差別不會(huì )混淆分析結果。研究者評價(jià)療效時(shí)分別按2000年前與2000年后進(jìn)行評估，并未發(fā)現差異。

　　盡管TACE技術(shù)可能隨時(shí)代進(jìn)步而變化，但其差異并沒(méi)有轉化為年輕患者和老年患者間的療效差異。

　　在這個(gè)大型國際數據庫中，年齡并非HCC患者采用TACE治療的預后獨立決定因素。數據庫中包括診斷時(shí)超過(guò)75和80歲的老年患者。這些是真實(shí)結果未呈現地域差異。然而研究設計未能闡明老年患者進(jìn)行TACE治療與不良事件相對發(fā)生率的關(guān)系。