全球有五千萬(wàn)癲癇患者，而其中22.5%為耐藥性癲癇。這些患者發(fā)生受傷、過(guò)早死亡、精神障礙的風(fēng)險更大，生活質(zhì)量也非常不好。為了提高他們的生存質(zhì)量，回顧了耐藥性癲癇領(lǐng)域的最新進(jìn)展，一起來(lái)看看吧。

一、定義及危險因素

關(guān)于耐藥性癲癇，國際抗癲癇聯(lián)盟提出了一個(gè)公認定義，它包含兩個(gè)層次。第一個(gè)層次提供了一個(gè)評估療效的方法，將其分有效、失敗和不確定三類(lèi)。第二個(gè)層次根據第一個(gè)層次的分類(lèi)標準，將耐藥性癲癇定義為應用兩種(或更多)恰當的抗癲癇藥物，合理、足量的治療(無(wú)論是單一抑或聯(lián)合用藥)后，結果失敗的癲癇。而預示耐藥性的風(fēng)險因素則包括病程初期癲癇頻繁發(fā)作以及出現明確的的病因(通常為器質(zhì)性病變)，尤其是海馬硬化。

二、發(fā)病機制假說(shuō)

根據病因及藥物作用靶點(diǎn)的不同，耐藥性的機制也多種多樣。年齡似乎也有關(guān)系，年長(cháng)者治愈率通常更高。主要耐藥機制大致分為以下幾類(lèi)，但它們尚未在兒童患者身上得到證實(shí)。

1、藥物無(wú)法到達作用靶點(diǎn)：即“轉運體學(xué)說(shuō)”，它認為癲癇灶中逆濃度梯度將物質(zhì)從胞內排出的外排轉運體的過(guò)表達引起了耐藥現象。比如腦內毛細血管內皮細胞上的P-糖基蛋白，它將胞內外源性物質(zhì)泵回血管腔中，以保證血腦屏障的完整性并減少藥物在腦內的沉積。研究發(fā)現，耐藥性癲癇患者腦內的P-糖基蛋白及其他外排轉運體的表達均有升高。但P-糖基蛋白排出藥物的作用能否達到引起耐藥性的程度？這一直個(gè)具有爭議的問(wèn)題，也是這個(gè)假難以令人信服的重要原因。

2、藥物作用靶點(diǎn)改變：“靶點(diǎn)假說(shuō)”認為細胞上抗癲癇藥物作用靶點(diǎn)的改變會(huì )導致患者對治療的敏感性降低。研究發(fā)現，在抗卡巴西平的顳葉癲癇的患者腦中，卡馬西平不能阻斷海馬齒狀顆粒細胞中的快速鈉電流，這大概是因為編碼神經(jīng)元鈉離子通道的α2亞基的SCN2A基因的多態(tài)性使機體對作用于鈉離子通道的藥物產(chǎn)生了耐藥性吧.但是這些改變一定能使以這些受體為靶點(diǎn)的抗癲癇藥的作用減弱嗎？又是通過(guò)怎樣的機制呢？這些懸而未解的問(wèn)題成為限制此學(xué)說(shuō)發(fā)展的一大軟肋。何況，它也不能解釋為何有些患者對具有不同機制的多種藥物耐藥。

3、藥物與真正的靶點(diǎn)“失之交臂”：現有的抗癲癇藥大多只用于控制癲癇癥狀，而很少真正作用于癲癇的發(fā)病機制。比如，在某些癲癇患者的腦內發(fā)現了多種與神經(jīng)元的興奮和抑制有關(guān)的離子通道和受體的自身抗體，一般的抗癲癇藥對這些患者通常不起作用，免疫治療可能有效，卻尚無(wú)定論。關(guān)于癲癇發(fā)病機制還有許多其他假說(shuō)，比如線(xiàn)粒體氧化供能異常，神經(jīng)元甚至神經(jīng)膠質(zhì)細胞間通過(guò)縫隙連接的電耦合等，這些假說(shuō)都指引著(zhù)未來(lái)藥物發(fā)展的道路。

三、治療原則

1、除外假性耐藥：假性耐藥，是指癲癇的潛在病因未得到正確治療致使癥狀得不到控制的現象，在確定為耐藥前，必須排除這種情況。許多原因都會(huì )引起這種現象，其中最常見(jiàn)的是診斷錯誤，比如迷走神經(jīng)性暈厥，心律不齊，代謝障礙，以及某些具有發(fā)作性癥狀的神經(jīng)系統疾病（如一過(guò)性缺血發(fā)作和偏頭痛）等等，都可能出現類(lèi)似癲癇的表現。精神因素所致的耐藥性癲癇也不少見(jiàn)。此外，對藥物的藥理特性、藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)、臨床適應癥的認識不到位或者藥物劑量不恰當，都會(huì )導致假性耐藥的發(fā)生，甚至會(huì )加重病情，比如苯妥英、卡馬西平、加巴噴丁、奧卡西平、氨己烯酸、硫加賓、普加巴林會(huì )加重失神發(fā)作及肌痙攣發(fā)作。生活方式及行為習慣也有影響，比如患者依從性不好、嗜酒、嗑藥、睡眠剝奪、壓力過(guò)大等等。

2、一般治療：一旦確定為耐藥性癲癇，便要制定一套合理的個(gè)體化治療方案。首先.，有必要告知患者在治療初期，癲癇癥狀可能不會(huì )完全緩解，癲癇發(fā)作時(shí)可能有意外死亡的風(fēng)險；恰當的預防措施也必不可少，比如夜間監控；此外，有些癥狀常與耐藥性癲癇伴隨出現，比如焦慮、抑郁、認知及記憶障礙，醫師必須識別出這些癥狀并給予正確治療；必要時(shí)，還可以采取手術(shù)等非藥物治療方案。

3、聯(lián)合治療：林林總總的抗癲癇聯(lián)合用藥方案令人眼花繚亂，要有力證明某種方案效果好還真是不容易。比較推薦的有丙戊酸鈉聯(lián)合拉莫三嗪治療部分發(fā)作及全身發(fā)作(三級證據)，以及丙戊酸鹽聯(lián)合乙琥胺治療失神發(fā)作(四級證據)和拉莫三嗪聯(lián)合托咪脂治療多種癲癇類(lèi)型(四級證據)。目前較為推崇的策略是聯(lián)合不同作用機制的藥物。動(dòng)物實(shí)驗證明，聯(lián)合應用作用機制相同的兩種藥物，其療效不及作用機制不同的兩種藥物。早有學(xué)者提出，聯(lián)用兩種鈉離子通道阻滯劑的療效并不好，而Deckers等學(xué)者卻發(fā)現，鈉離子通道阻滯劑聯(lián)合GABA樣作用的藥物似乎具有非常不錯的療效。此外，聯(lián)用兩種鈉離子通道阻滯劑還極有可能出現神經(jīng)毒性，比如眩暈、復視、共濟失調等。

4、藥物治療的新進(jìn)展：近些年來(lái)，2種新型鈉離子通道阻滯劑，拉科酰胺(美國和歐洲)及eslicarbazepine(歐洲)已被批準用于成人部分發(fā)作性癲癇的治療；盧非酰胺對嬰幼兒及兒童的Lennox-Gastaut綜合征有效；氨己烯酸在美國已被批準用于成人復雜性部分發(fā)作的輔助治療及1月到2歲幼兒的嬰兒痙攣癥的治療；歐洲則批準二氧苯庚醇用于治療Dravet's綜合征；瑞替加濱，一種鉀離子通道開(kāi)放劑，最近被美國和歐洲批準可作為成人難治性癲癇部分發(fā)作的輔助用藥。

5、非藥物治療：既然藥物治療效果不好，何不選擇其他治療方法呢?比如：

1)手術(shù)：一旦患者被確診為耐藥性癲癇，一定要及早評估能否進(jìn)行手術(shù)治療，尤其是一側海馬硬化或具有其他可切除灶的患者。手術(shù)方式多種多樣，常見(jiàn)得有前顳葉切除術(shù)、病灶切除術(shù)(如膠質(zhì)瘤、血管畸形等病灶)。有時(shí)即使MRI未發(fā)現明顯病灶，只要功能影像學(xué)提示異常，仍可手術(shù)切除。

2)姑息治療：如果無(wú)法切除癲癇病灶，也可打斷癇樣放電的重要傳播途徑，即進(jìn)行姑息治療。比如胼胝體切開(kāi)術(shù)、多處軟腦膜下橫線(xiàn)為切斷術(shù)以及半球切除或功能性半球切除等。

3)迷走神經(jīng)刺激器：在上胸部置入脈沖發(fā)生器，通過(guò)向迷走神經(jīng)放電來(lái)控制癲癇的方法已成為12歲以上患者的耐藥性部分發(fā)作性癲癇的輔助治療方法。

4)生酮飲食：用于兒童耐藥性癲癇，似乎對所有類(lèi)型都有效。

6、新興治療方法：治療耐藥性癲癇的技術(shù)正在蓬勃發(fā)展著(zhù)，不少新興方法浮出水面。目前較為成熟的包括一些高科技顱內外裝置。比如一些顱內裝置，通過(guò)向雙側丘腦前核發(fā)送編碼好的電流信號來(lái)控制癲癇，已被FDA認可并推薦；另一種處于三期臨床試驗中的設備可以探測到腦內的癇樣放電，并向放電灶發(fā)送電刺激以打斷病灶的異常電活動(dòng)。

7、補充和替代療法：補充和替代療法包括西醫范疇之外的一系列醫療保健理論、措施、藥品等。不管是否出于治療癲癇的目的，這些療法在癲癇患者中應用廣泛，但迄今為止，尚無(wú)有力證據證實(shí)它們對癲癇有效。相反，某些“天然藥品”甚至還對癲癇患者有害。比如用于增強認知功能的“銀杏葉”，由于具有肝藥酶誘導作用而使血中苯妥英及丙戊酸的濃度下降，甚至還會(huì )使癲癇惡化。廣泛用于緩解抑郁癥狀的“圣約翰草”也不例外。但也不能一概而論，某些天然藥物便已在動(dòng)物實(shí)驗中表現出抗癇功能，不過(guò)要進(jìn)入臨床卻還有漫漫長(cháng)路要走。