全身輔助治療

　　15年前，伊馬替尼第一次用于治療轉移性胃腸道間質(zhì)瘤（GIST），而GIST的發(fā)生率較低，因此能否完成多種GIST輔助治療試驗并獲得試驗結果，對于激酶抑制劑在轉移性GIST中的應用有重要影響。

　　由DeMatteo等人和美國腫瘤外科醫生學(xué)會(huì )領(lǐng)導的研究確定了伊馬替尼對GIST的輔助治療效果良好（試驗Z9000）。對于切除的GIST大于3cm的患者（試驗Z9001），伊馬替尼治療輔助治療1年，患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）優(yōu)于安慰組患者。隨后有兩項研究進(jìn)行了伊馬替尼用藥時(shí)間的對比，研究者分別分析了GIST患者接受伊馬替尼治療0年和2年及1年和3年的療效。第二項研究由Joensuu等人領(lǐng)導，是一項與Z9001試驗不同的研究，該研究顯示與接受伊馬替尼治療1年的原發(fā)GIST患者相比，接受伊馬替尼3年治療的患者的死亡率降低了一半。患者在完成輔助治療停止接受伊馬替尼治療6-18個(gè)月后發(fā)生復發(fā)，這種現象促使產(chǎn)生了對風(fēng)險最高的患者延長(cháng)用藥時(shí)間的新一批研究，這些研究與雌激素受體（ER）陽(yáng)性乳腺癌患者中的激素治療相似。

　　轉移性GIST的全身治療

　　隨著(zhù)對GIST是KIT突變肉瘤這一問(wèn)題的認識，KIT抑制劑伊馬替尼對GIST細胞系活性的發(fā)現，以及第一例轉移性GIST患者經(jīng)伊馬替尼治療后出現緩解，科學(xué)家在GIST患者中開(kāi)展了多項有關(guān)伊馬替尼的臨床試驗：Demetri等人在波士頓開(kāi)展了一項隨機臨床Ⅱ期試驗，一項歐洲和澳大利亞開(kāi)展的Ⅲ期研究和一項來(lái)自美國合作組的Ⅲ期研究(S0033)，這些研究使得伊馬替尼在2002年在許多國家獲得批準用于治療轉移性GIST。

　　科學(xué)家對伊馬替尼的治療效果十分振奮，這股熱情推動(dòng)了GIST中的其他KIT抑制劑用于GIST治療的研究。憑借兩項隨機研究和其他支持性的Ⅰ期和Ⅱ期研究，舒尼替尼（sunitinib）獲得批準作為二線(xiàn)治療藥物，用于治療接受伊馬替尼治療進(jìn)展的轉移性GIST。而瑞格非尼（regorafenib）獲批作為伊馬替尼和舒尼替尼治療后進(jìn)展的三線(xiàn)治療藥物，從而在2015年完成了GIST的治療組合。

　　展望未來(lái)的全身治療新藥

　　不是所有的靶向藥物都有類(lèi)似治療效果。幾個(gè)激酶抑制劑在轉移性GIST患者中效果不明顯，就如達爾文進(jìn)化論所預期的那樣，隨著(zhù)時(shí)間的推移患者的耐藥突變累積，每一線(xiàn)的治療方案都很難取得良好的治療效果，目前的數據表明，主要的繼發(fā)突變是SMOKI耐藥。

　　也有些特殊的GIST不依賴(lài)KIT生長(cháng)，一項研究發(fā)現這種GIST與去分化的表型有關(guān)。有兩種抑制劑終止了進(jìn)一步研究，hsp90抑制劑瑞他霉素（retaspimycin）由于毒性太大而提早終止了研究，激酶抑制劑尼羅替尼（nilotinib）由于臨床數據不理想也終止了研究。Boichuk等人的研究顯示，引發(fā)ABL封閉的藥物可以降低激酶抑制劑在GIST中的抗KIT活性。這項發(fā)現在真實(shí)世界中揭示ABL可以作為KIT的抗靶標，表明可以對現有藥物進(jìn)行再次改造進(jìn)而使得GIST治療更加有效。

　　正交方法正在以免疫治療和表觀(guān)遺傳學(xué)治療的方式開(kāi)始涌現。表觀(guān)遺傳學(xué)藥物可能對GIST治療有效，但是需要證實(shí)KIT和表觀(guān)遺傳學(xué)修飾之間的聯(lián)系。有些數據支持GIST的免疫治療方案。來(lái)自L(fǎng)aurenceZitvogel實(shí)驗室的研究顯示，GIST的淋巴細胞浸潤，特別是自然殺傷細胞，與患者治療效果相關(guān)。是否可以利用嵌合抗原受體T細胞治療法，使得突變的KIT成為免疫系統的靶標？

　　由于GIST的基因異常情況相對簡(jiǎn)單，科學(xué)家從GIST研究中獲得的信息加深了人們對實(shí)體瘤的生物學(xué)認識。SMOKIs用于一種癌癥的獲批，促使了該藥物在不同癌癥中進(jìn)行試驗和獲批。這樣的例子包括舒尼替尼獲批用于腎細胞癌、胰腺神經(jīng)內分泌腫瘤和GIST治療；帕唑帕尼獲批用于腎細胞癌和肉瘤治療；克唑替尼和新試劑獲批用于炎性肌纖維母細胞腫瘤和ALK陽(yáng)性肺癌治療。希望在未來(lái)的15年，加強肉瘤和其他癌癥之間在轉化醫學(xué)和臨床水平上的交流，將有助于推動(dòng)研究提高GIST治療效果。