腦轉移瘤是顱內常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，約有10%的腫瘤患者在病程的不同階段出現顱內轉移。腦轉移瘤的常見(jiàn)來(lái)源有肺、乳腺、腎、腎上腺、消化道、皮膚、卵巢等。實(shí)體腫瘤中，乳腺癌腦轉移的發(fā)生率僅次于肺癌，列第二位。流行病學(xué)調查顯示乳腺癌腦轉移的發(fā)生率為16%，而尸檢報告則提示實(shí)際發(fā)生腦轉移的乳腺癌患者可能高達30%。近年來(lái)，由于腫瘤影像技術(shù)以及系統治療水平的提高，乳腺癌腦轉移的發(fā)生率呈逐年上升的趨勢。

　　乳腺癌腦轉移的治療方法包括：手術(shù)、放療（全腦放療、立體定向放射治療）、化療與靶向治療等。其中放療與手術(shù)是乳腺癌腦轉移治療的基石，特別是對于臨床癥狀嚴重的患者。然而，這種治療模式受到諸多條件的限制：腫瘤大小、數量、性質(zhì)以及不可耐受的副反應等。因此，化療與靶向治療作為一種廣泛的、相對低毒性的治療方法受到越來(lái)越多的關(guān)注。

　　傳統觀(guān)點(diǎn)認為，大多數化療與靶向治療藥物不能通過(guò)血腦屏障，因此對于乳腺癌腦轉移的治療效果不佳。近年來(lái)，越來(lái)越多的實(shí)驗證實(shí)腦轉移是一種牽涉轉移腫瘤細胞與腦內微環(huán)境的復雜系統，多種因素而不僅僅是血腦屏障影響化療與靶向治療的效果。隨著(zhù)人們對于腦轉移生物學(xué)認識的進(jìn)一步加深，新型藥物以及治療方法也不斷出現，使得腫瘤腦轉移的治療方法更加多元化。

　　本文闡述并評價(jià)近年來(lái)臨床常用的化療與靶向藥物治療乳腺癌腦轉移的效果與臨床獲益情況。

　　化學(xué)治療

　　1.1替莫唑胺

　　在兩項II期臨床研究替莫唑胺單藥治療腫瘤腦轉移療效的試驗中，小樣本亞組（10例和4例）分析顯示替莫唑單藥治療乳腺癌腦轉移的客觀(guān)緩解率為0%，中位總生存時(shí)間為4.5-6.6個(gè)月。在加拿大國家癌癥研究所（NationalCancerInstituteofCanada-ClinicalTrialsGroup，NCIC-CTG）開(kāi)展的一項替莫唑胺單藥治療乳腺癌腦轉移的II期臨床研究中，19名乳腺癌腦轉移患者接受替莫唑胺單藥治療（150mg/m2，1-7、15-21天給藥，周期28天），客觀(guān)緩解率為0%。上述結果提示，單藥替莫唑胺治療乳腺癌腦轉移效果不佳。

　　對于替莫唑胺聯(lián)合放療治療乳腺癌腦轉移，小樣本單臂臨床試驗證實(shí)替莫唑胺聯(lián)合全腦放療治療腦轉移患者的客觀(guān)緩解率為48%，總生存時(shí)間為8.8個(gè)月。但在2012年的圣安東尼奧大會(huì )，Kirova等人報道的一個(gè)大樣本、隨機、II期臨床試驗中，100例乳腺癌腦轉移患者，替莫唑胺聯(lián)合全腦放療對比單獨全腦放療，客觀(guān)緩解率為35%對比31%，差異無(wú)統計學(xué)意義，試驗也因此終止，并沒(méi)有得到總生存時(shí)間數據。上述結果提示，對于腦轉移患者，替莫唑胺聯(lián)合全腦放療可能提高全腦放療的療效；但對于乳腺癌腦轉移亞組，替莫唑胺并不能增加客觀(guān)緩解率甚至生存獲益。

　　1.2托泊替康

　　小樣本I期臨床試驗證實(shí)托泊替康聯(lián)合全腦放療治療乳腺癌腦轉移的客觀(guān)緩解率為50%，中位總生存時(shí)間為5個(gè)月（38）。2007年，Hedde等人開(kāi)展的一項II期臨床試驗進(jìn)一步驗證了這一結論，入組75個(gè)腦轉移患者（其中8個(gè)為乳腺癌腦轉移），給予托泊替康聯(lián)合全腦放療，客觀(guān)緩解率為50%，中位總生存時(shí)間為4.3個(gè)月。雖然托泊替康聯(lián)合全腦放療在客觀(guān)緩解率和中位總生存時(shí)間上得到一定的獲益，但由于缺乏頭對頭的對比試驗，尚不能得到托泊替康本身對乳腺癌腦轉移治療有效的結論，進(jìn)一步證明需要更大樣本的頭對頭臨床試驗。

　　1.3埃博霉素衍生物

　　2008的ASCO會(huì )議上，Murphy等人報道一種埃博霉素衍生物patupilone治療乳腺癌腦轉移的II期臨床試驗，入組45例既往全腦放療后復發(fā)或進(jìn)展的乳腺癌腦轉移患者，給予單藥patupilone治療（10mg/m2，3周給藥方案），研究結果顯示，31例可分析患者中，6例（19%）療效PR，9例（29%）療效SD，16例（52%）療效PD，客觀(guān)緩解率為19%。2012年的圣安東尼奧大會(huì )上，Freedman等人報道了另外一種埃博霉素衍生物sagopilone治療乳腺癌腦轉移的II期臨床試驗數據，入組15例既往至少一種針對腦轉移治療（手術(shù)，全腦放療等）后進(jìn)展的乳腺癌腦轉移患者，給予單藥sagopilone治療（16-22mg/m2，21天給藥方案），客觀(guān)緩解率為13.3%，中位總生存時(shí)間為5.3個(gè)月。綜上所述，埃博霉素衍生物單藥治療乳腺癌腦轉移，特別是手術(shù)、全腦放療失敗后的乳腺癌腦轉移有一定臨床獲益，進(jìn)一步證實(shí)需要更大樣本的臨床數據支持。

　　1.4卡培他濱

　　2007年，Ekenel等報道一個(gè)小樣本回顧性調查，結果顯示7例乳腺癌腦轉移患者應用卡培他濱單藥治療，3例（43%）療效CR，4例（57%）療效SD，客觀(guān)緩解率為43%，中位總生存期為13個(gè)月。同年的ASCO大會(huì )，KurtM等報道的另一個(gè)回顧性調查顯示，單藥卡培他濱治療20例既往全腦放療后復發(fā)或進(jìn)展的乳腺癌腦轉移患者，客觀(guān)緩解率為45%，mPFS為7.3個(gè)月。上述試驗結果顯示，單藥卡培他濱治療乳腺癌腦轉移可能有一定療效，但僅限于小樣本回顧性調查，進(jìn)一步證實(shí)需要更大樣本的隨機對照實(shí)驗。

　　對于聯(lián)合用藥，卡培他濱聯(lián)合拉帕替尼一線(xiàn)治療HER-2陽(yáng)性的乳腺癌腦轉移患者取得較大的成功，客觀(guān)緩解率達65.9%，mOS達21.2個(gè)月，詳細的內容會(huì )在下一部分闡述，此處不再贅述。

　　靶向治療

　　2.1拉帕替尼

　　2008年，LinNU等人首次報道拉帕替尼單藥治療乳腺癌腦轉移方面的數據，在這項單臂的II期臨床試驗中，39例HER-2陽(yáng)性的乳腺癌腦轉移患者，經(jīng)過(guò)單藥拉帕替尼治療后，ORR僅為2.6%，mPFS為3個(gè)月。2009年，LinNU等人再次報道了一項更大樣本II期臨床試驗，入組242例既往全腦放療后復發(fā)或進(jìn)展的HER-2陽(yáng)性乳腺癌腦轉移患者，給予單藥卡培他濱治療，ORR為6%，mPFS為2.4個(gè)月，mOS為6.4個(gè)月。然而值得一提的是，這項研究中，給予50例患者拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療，亞組分析顯示ORR和mPFS有顯著(zhù)提高，分別為20%和3.6個(gè)月。這一結果提示拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療乳腺癌腦轉移可能優(yōu)于單藥治療。

　　2012年，法國里昂萊昂·貝拉爾(LéonBérard)癌癥治療中心的ThomasBachelot博士以及他的同事們在LANDSCAPE試驗研究中發(fā)現，將近2/3的未經(jīng)過(guò)任何治療的、HER-2陽(yáng)性的乳腺癌腦轉移患者在接受拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療后腫瘤體積至少縮小一半。這項單臂、多中心II期臨床試驗，入組44例既往未經(jīng)任何治療的、HER-2陽(yáng)性的乳腺癌腦轉移患者，給予拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療，ORR為65.9%，mPFS為5.5個(gè)月，mOS為17個(gè)月。這項研究發(fā)表在2013年的LancetOncol雜志，使得拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱取代全腦放療作為一線(xiàn)治療HER-2陽(yáng)性的乳腺癌腦轉移成為可能，但這仍需要更大樣本的隨機對照實(shí)驗數據支持。

　　2.2曲妥珠單抗

　　有一些試驗證明曲妥珠單抗對于乳腺癌腦轉移有一定的臨床療效，但絕大多數的試驗是回顧性的。registHER試驗的回顧性分析顯示，258例HER-2陽(yáng)性的乳腺癌腦轉移患者，接受曲妥珠單抗對比未用曲妥珠單抗，mOS分別為17.5個(gè)月對比3.8個(gè)月。此外，亞組分析顯示，接受曲妥珠單抗對比未用曲妥珠單抗，死于顱外疾病進(jìn)展的比例分別為20%對比73.3%。上述結果顯示，乳腺癌腦轉移患者應用曲妥珠單抗治療，有一定的臨床獲益，且生存獲益主要體現在顱外轉移灶的控制。然而，由于缺乏前瞻性試驗的數據支持，我們尚不能確定曲妥珠單抗對于乳腺癌腦轉移患者顱內疾病控制的療效。

　　隨著(zhù)診斷與治療技術(shù)的進(jìn)展，乳腺癌腦轉移的發(fā)病率正逐年攀升。雖然發(fā)病率仍低于肺癌，但是瑞典卡羅林斯卡學(xué)院的流行病學(xué)調查顯示，早在1995年，乳腺癌腦轉移發(fā)病率的增長(cháng)率就超過(guò)肺癌，成為腦轉移發(fā)病率的增長(cháng)最快的惡性腫瘤。

　　傳統治療乳腺癌腦轉移的手術(shù)與放射療法存在極大的限制與安全隱患，而化療與靶向治療作為一種廣泛的、相對低毒性的治療方法受到越來(lái)越多的關(guān)注。因此，近年來(lái)，大量相關(guān)的臨床試驗應運而生。這些臨床試驗證實(shí)，血腦屏障通透性較好的藥物如替莫唑胺、托泊替康并沒(méi)有臨床獲益，相反，卡培他濱等藥物卻在回顧性試驗中取得一定的臨床獲益，而埃博霉素衍生物作為一種新藥則需要更多的臨床試驗數據支持。作為靶向藥物，拉帕替尼單藥對于乳腺癌腦轉移的治療可能效果尚不明顯，而拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱（LANDSCAPE試驗）卻取得巨大成功，而LANDSCAPE試驗的結果也提示我們，對于顱外疾病嚴重的乳腺癌腦轉移患者，放療并不是唯一選擇。

　　既往這些臨床試驗的結果提示我們乳腺癌腦轉移是一種牽涉轉移腫瘤細胞與腦內微環(huán)境的復雜系統，多種因素而不僅僅是血腦屏障影響化療與靶向治療的效果。這就使得我們不得不進(jìn)一步探索腦轉移的生物學(xué)領(lǐng)域，近年來(lái)，大量的臨床前實(shí)驗證明，固有基質(zhì)細胞（小膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞）、腫瘤血管形成、腫瘤細胞表型與乳腺癌腦轉移的形成與進(jìn)展關(guān)系密切，而血腦屏障也從原來(lái)的機械屏障擴展到生物-機械屏障概念。然而，這一部分研究仍處于起步階段，需要更多的基礎及臨床試驗數據的支持。