胃癌靶向治療新進(jìn)展

　　自2009年具里程碑意義的TOGA研究首次證實(shí)曲妥珠單抗聯(lián)合化療可延長(cháng)晚期胃癌患者總生存（OS）期至16個(gè)月以來(lái)，多項有關(guān)胃癌分子靶向治療的研究在全球范圍內如火如荼地開(kāi)展。在今年的美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（ASCO）年會(huì )上，胃癌靶向治療也是備受關(guān)注的內容。

　　美國一項Ⅱ期臨床研究顯示，對于初治晚期胃或食管腺癌患者，ramucirumab聯(lián)合5-氟尿嘧啶/亞葉酸鈣+奧沙利鉑（FOLFOX）一線(xiàn)治療較單純FOLFOX一線(xiàn)治療未明顯改善無(wú)進(jìn)展生存（PFS）[6.4個(gè)月對6.7個(gè)月，風(fēng)險比（HR）=0.98，P=0.89]和OS（11.7個(gè)月對11.5個(gè)月，HR=1.08）。由此可以看出，與RAIMBOW研究證實(shí)的在二線(xiàn)紫杉醇基礎上加用ramucirumab可顯著(zhù)延長(cháng)胃癌患者OS（P=0.047）和PFS（P＜0.0001）的可喜結果不同，ramucirumab用于晚期胃癌一線(xiàn)治療并未體現出良好效果。

　　中國一項Ⅲ期臨床研究對血管內皮生長(cháng)因子受體（VEGFR）小分子抑制劑阿帕替尼三線(xiàn)治療晚期胃癌的效果進(jìn)行評估，結果顯示，對于273例二線(xiàn)化療失敗的晚期胃癌患者，阿帕替尼三線(xiàn)治療可顯著(zhù)延長(cháng)患者OS（6.5個(gè)月對4.7個(gè)月，P=0.0149）和PFS（2.6個(gè)月對1.8個(gè)月，P＜0.0001），且患者對阿帕替尼治療的耐受性良好。這一研究結果證實(shí)了阿帕替尼用于晚期胃癌患者安全有效。以上數據提示，在胃癌靶向治療領(lǐng)域，多個(gè)靶向藥物在不同治療階段展現出了較好療效。而曲妥珠單抗是目前唯一獲得一線(xiàn)治療人表皮生長(cháng)因素受體2（HER2）陽(yáng)性晚期胃癌證據的靶向藥物。

　　抗HER2作用機制的研究進(jìn)展

　　HER2在包括乳腺癌、胃癌在內的多個(gè)癌腫中表達，其中22.1%的胃癌過(guò)表達HER2，且不同腫瘤部位和組織學(xué)類(lèi)型的表達情況不同。研究表明，抑制HER2信號通路，可抑制細胞生長(cháng)信號傳遞和促血管生成相關(guān)因子的表達、阻止DNA損傷修復基因的表達。此外，臨床前研究還顯示，抗體依賴(lài)性細胞毒性（ADCC）是曲妥珠單抗等治療性抗體臨床療效的主要機制之一。

　　此外，值得提出的是，針對HER2的治療均是建立在準確檢測HER2狀態(tài)的基礎上。在我國的臨床實(shí)踐中，胃癌HER2檢測仍存在一些問(wèn)題：①來(lái)自臨床的檢測意愿仍然不夠強烈，檢測率仍有待提高；②由于胃癌的異質(zhì)性高，因此胃癌標本的如何取材是影響檢測結果的重要方面。此外，胃癌標本處理的標準化仍需改善。而上述這些問(wèn)題的解決都有賴(lài)于病理醫生和臨床醫生的共同努力。

　　分子標志物研究進(jìn)展

　　分子標志物在腫瘤的診斷、治療及預后預測中有重要作用，且其中部分分子標志物還可成為有效治療靶點(diǎn)，目前，已發(fā)現可作為或可能為胃癌治療靶點(diǎn)的分子標志物包括PD-L1、cMET、FGFR2、PARP和HER2，其中，HER2已得到了研究證實(shí)，且抗HER2的靶向治療藥物――曲妥珠單抗已作為HER2陽(yáng)性晚期胃癌一線(xiàn)治療藥物用于臨床。

　　今年的ASCO年會(huì )上最新研究報告的胃癌HER2陽(yáng)性率為15.5%~38%。2012年歐洲臨床腫瘤學(xué)會(huì )（ESMO）年會(huì )上的一項研究表明，HER2陽(yáng)性與早期胃癌患者的預后顯著(zhù)相關(guān)，與HER2陰性患者相比，HER2陽(yáng)性患者OS顯著(zhù)縮短（P＜0.001，HR=1.56）。在針對HER2的靶向藥物研究方面，除曲妥珠單抗外，T-DM1、pertuzumab等藥物的臨床研究也正在開(kāi)展之中，期待其進(jìn)一步的結果。

　　以曲妥珠單抗為代表的靶向治療藥物開(kāi)啟了胃癌靶向治療的新時(shí)代，隨著(zhù)研究的深入，未來(lái)將可根據分子標志物對胃癌進(jìn)行分子分型，而基于胃癌分子分型的個(gè)體化治療也將成為熱點(diǎn)。

　　規范化的胃癌分期與診斷

　　準確的胃癌分期不僅可指導治療策略的選擇，且還可判斷患者預后。國際抗癌聯(lián)盟/美國癌癥聯(lián)合委員會(huì )（UICC/AJCC）根據腫瘤浸潤深度（T）、淋巴結轉移（N）及遠處轉移（M）情況制定的TNM分期是目前國際通用的胃癌分期方法之一。準確的TNM分期是建立在多種檢查基礎上，檢查人員的經(jīng)驗、檢查方法及設備質(zhì)量均會(huì )影響檢測結果，從而影響TNM分期，因此，在臨床上常需多種檢查并行以提高檢測的準確率。診斷性腹腔鏡（DL）檢查可直接觀(guān)察腹腔內狀況，可提供準確的分期，降低術(shù)前術(shù)后TNM分期的不一致性。且AJCC第7版TNM分期中規定腹腔沖洗細胞學(xué)陽(yáng)性即為遠處轉移，因此，DL有助于發(fā)現潛在遠處轉移患者。但目前對于DL的使用人群各指南尚未達成統一意見(jiàn)，美國胃腸內鏡外科醫師學(xué)會(huì )（SAGES）指南推薦DL用于T3/4患者，不推薦用于T1/2患者。

　　不可手術(shù)的晚期胃癌的治療策略

　　不可手術(shù)晚期胃癌患者是指腹膜累及、遠處轉移、N3/N4淋巴結轉移或大血管累及的局部晚期患者。2013年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò )（NCCN）發(fā)布的胃癌診療指南推薦對于卡氏（Karnofsky）評分≥60分或美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分≤2分的患者進(jìn)行化療或加入臨床試驗或進(jìn)行最佳支持治療，而對于Karnofsky評分＜60分或ECOG評分≥2分的患者，推薦進(jìn)行最佳支持治療。除了指南推薦的治療方法，這類(lèi)患者是否還存在更積極的治療方案？專(zhuān)家指出，對于不可手術(shù)晚期胃癌患者的治療選擇，應視患者的具體情況而定。目前較確定的為HER2陽(yáng)性的晚期患者（除廣泛腹腔種植者外），可用曲妥珠單抗聯(lián)合化療進(jìn)行更積極的轉化治療以爭取更佳的治療，但這一方面仍需進(jìn)一步探索優(yōu)化治療方案。日本有學(xué)者推薦，對于不可切除的晚期胃癌患者，首先推薦進(jìn)行HER2檢測，如為HER2陽(yáng)性，則推薦曲妥珠單抗聯(lián)合XP方案（卡培他濱+順鉑）進(jìn)行轉化治療，之后再進(jìn)行手術(shù)；而對于有可能進(jìn)行手術(shù)切除的HER2陰性患者，可在化療后再進(jìn)行手術(shù)切除，而對于不可切除的HER2陰性患者，則進(jìn)行姑息化療。這一治療流程是否可推廣至其他人群，還值得進(jìn)一步驗證。

　　后記：我國是胃癌大國，規范化診療是患者獲益的基礎。目前，胃癌的診療已取得了長(cháng)足的進(jìn)步，而曲妥珠單抗的出現進(jìn)一步開(kāi)啟了胃癌靶向治療的新時(shí)代，為晚期胃癌患者帶來(lái)了更長(cháng)的生存。但這還遠遠不夠，在靶向治療領(lǐng)域，新藥的研發(fā)、在現有藥物基礎上的優(yōu)化治療等仍值得未來(lái)進(jìn)行進(jìn)一步的探索。此外，在臨床實(shí)踐中，如何對胃癌術(shù)前術(shù)后進(jìn)行準確分期及不同胃癌患者的治療策略選擇仍是難點(diǎn)，在這一方面也將有許多的工作要做。