導讀

　　同時(shí)性結直腸癌肝轉移（colorectalcancerwithsynchronouslivermetastases，sCRLM）的治療，涉及化療、手術(shù)、射頻、介入等，對于直腸癌還涉及放療，化療又有新輔助、轉化、輔助之分，手術(shù)也涉及胃腸道及肝臟，有同期切除、分期切除、切除順序等問(wèn)題，可以說(shuō)sCRLM是整個(gè)外科中最為復雜的疾病。相比于其他伴有同時(shí)性轉移的腫瘤來(lái)說(shuō)，sCRLM的發(fā)病率高、預后好，手術(shù)后5年存活率可達到45%，這甚至超過(guò)了很多沒(méi)有發(fā)生轉移的肝膽胰系統腫瘤。所以，sCRLM治療是目前的研究熱點(diǎn)，而不同的治療策略很可能會(huì )影響病人的預后。近期劉銘醫生和邢寶才教授撰文（中國實(shí)用外科雜志2016Vol.36(4):458-461），就sCRLM診治有關(guān)問(wèn)題進(jìn)行探討。

　　“同時(shí)性”的定義

　　首先需要明確同時(shí)性肝轉移的定義。目前對于sCRLM的定義并不統一，包括在原發(fā)灶確診同時(shí)及確診后3個(gè)月、4個(gè)月、6個(gè)月或12個(gè)月以?xún)劝l(fā)現的肝轉移等。《結直腸癌肝轉移診斷和綜合治療指南（V2013）》中，將結直腸癌術(shù)后6個(gè)月內發(fā)生的轉移定義為同時(shí)性轉移，6個(gè)月以上定義為異時(shí)性轉移。嚴格意義上講，同時(shí)性肝轉移應該定義為“同時(shí)發(fā)現的肝轉移”，也就是說(shuō)，應該在診斷原發(fā)灶之前或診斷原發(fā)灶時(shí)或在進(jìn)行原發(fā)灶手術(shù)時(shí)診斷。凡是手術(shù)后發(fā)現的轉移都屬于異時(shí)性轉移。基于LiverMetSurvey的數據，筆者支持將肝轉移根據以下時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行劃分：同時(shí)性肝轉移應該認為是“同時(shí)發(fā)現的肝轉移”，這是指在原發(fā)灶診斷時(shí)或診斷之前發(fā)現的肝轉移。原發(fā)灶診斷或手術(shù)后12個(gè)月內發(fā)現的肝轉移稱(chēng)為早期異時(shí)性肝轉移。原發(fā)灶診斷或手術(shù)12個(gè)月后發(fā)現的肝轉移稱(chēng)為晚期異時(shí)性肝轉移。

　　如何進(jìn)行影像學(xué)檢查

　　影像學(xué)檢查應提供以下信息：（1）腫瘤大小和數目。（2）腫瘤所在肝段及其和大管道之間的關(guān)系。（3）化療前后腫瘤的反應情況。（4）非腫瘤肝臟組織的狀況以及殘余肝臟體積的預測。通過(guò)以上信息，影像學(xué)檢查后應對病人進(jìn)行明確分組（可切除還是不可切除），從而選擇治療。

　　最好的評估手段是CT和MRI檢查。初始分期建議選擇胸腹盆CT，如果發(fā)現同時(shí)性肝轉移，需進(jìn)一步評估可切除性，則應加做腹部MRI。一般來(lái)說(shuō)，結腸癌同時(shí)性肝轉移應檢查胸部平掃CT、腹部增強MRI（最好為普美顯增強）、盆腔增強CT；直腸癌同時(shí)性肝轉移應檢查胸部平掃CT、腹部增強MRI（最好為普美顯增強）、盆腔增強MRI。Meta分析表明，MRI檢測<1cm病灶的敏感度明顯優(yōu)于CT檢查，對小結節的定性或存在脂肪肝時(shí)也比CT有優(yōu)勢。需要注意，化療前進(jìn)行高質(zhì)量的影像學(xué)基線(xiàn)檢查是非常重要的，因為化療前更容易發(fā)現病灶，而且根據化療的反應也能對一些難以定性的病灶進(jìn)行區分。術(shù)中超聲應常規應用，如果有條件進(jìn)行術(shù)中超聲造影，能更敏感地檢測化療后病灶，增加肝轉移R0切除的概率。正電子發(fā)射計算機斷層顯像CT（PET-CT）不常規進(jìn)行，主要用于肝切除前檢測遠處轉移，避免無(wú)效手術(shù)，尤其是對于復發(fā)或高腫瘤負荷的病人。

　　除了通過(guò)基線(xiàn)檢查進(jìn)行準確地分期及分組外，影像學(xué)的另一個(gè)重要用途是評價(jià)治療效果，一般選擇與治療前相同的影像學(xué)檢查方法，便于對比評效，如化療前使用CT，化療后亦使用CT；化療前使用MRI，化療后亦使用MRI。除了基于腫瘤大小的RECIST標準外，也有研究認為，使用形態(tài)、代謝、早期退縮、病理學(xué)反應率等也可以預測治療反應和預后。

　　肝膽外科醫生的重要性

　　對sCRLM病人進(jìn)行充分地影像學(xué)評估后，制定治療方案之前，第一步就是要進(jìn)行分組：可切除還是不可切除。而這一分組是由肝膽外科醫生來(lái)完成的。不同的分組有不同的目標和不同的治療方法，帶來(lái)不同的預后。所以，從某種程度上說(shuō)，肝膽外科醫生決定了CRLM病人的治療方向、規范性和預后，這也是我們反復強調肝膽外科醫生必須從治療初始就參與sCRLM診治的原因。在幾項研究不可切除CRLM的大型臨床研究中，化療聯(lián)合靶向治療的有效率為70%～79%，差別不大，而切除率則從13.2%提高到60.0%，差別極大。研究者分析發(fā)現，切除率較低的CRYSTAL和OPUS研究，中位生存期僅為23.5個(gè)月，肝臟可切除性由非肝膽外科醫生進(jìn)行判斷；而切除率高的CELIM和POCHER研究中，中位生存期分別為35.7個(gè)月和37個(gè)月，肝臟可切除性由肝膽外科醫生進(jìn)行判斷。所以，在2015年歐洲腫瘤內科學(xué)會(huì )（EuropeanSocietyforMedicalOncology，ESMO）指南制定過(guò)程中加入了5名肝臟外科醫生，占整個(gè)MDT的1/3（共15人）。

　　化療問(wèn)題

　　雖然缺乏循證醫學(xué)證據，但大多數專(zhuān)家仍主張對可切除sCRLM行新輔助化療，尤其是臨床風(fēng)險評分（clinicalriskscore，CRS）在3分及以上者。新輔助化療主要目的是評估腫瘤對化療的敏感性，評估腫瘤的生物學(xué)行為，清除微轉移等。如果腫瘤縮小，還可以減小肝切除的體積，獲得更好的切緣。新輔助化療可選用FOLFOX或XELOX方案，一般不用三藥方案或加靶向藥物治療。周期上應盡量縮短，2個(gè)周期即可評效，一方面避免造成過(guò)多的化療性肝損傷，減少術(shù)后并發(fā)癥，另一方面避免出現消失病灶。一定程度上說(shuō)，出現消失病灶是術(shù)前治療的失敗，這也是反應CRLM個(gè)體化治療水平的一個(gè)指標。新輔助化療后評效部分緩解（PR）或疾病穩定（SD）者均可實(shí)施手術(shù)，但出現PD的病人，如果仍可切除，到底是應該手術(shù)還是選擇二線(xiàn)化療，目前爭議很大。一般來(lái)說(shuō)，化療進(jìn)展發(fā)生率在7%左右，這部分病人預后很差，筆者建議優(yōu)先進(jìn)行二線(xiàn)化療。

　　不可切除sCRLM，化療以轉化為可切除為目的，首選最佳化療，包括兩藥聯(lián)合貝伐珠單抗或抗表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）藥物，FOLFOXIRI，FOLFOXIRI聯(lián)合貝伐珠單抗或抗EGFR藥物。化療前應進(jìn)行RAS基因檢測，一方面指導治療，一方面可指導預后。目前已證實(shí)無(wú)論是否進(jìn)行抗EGFR治療，RAS（NRAS和NRAS）突變與CRLM手術(shù)后無(wú)病生存期和總生存期較短相關(guān)。

　　手術(shù)問(wèn)題

　　可切除sCRLM病人涉及原發(fā)灶和肝臟兩個(gè)部位的手術(shù)，故手術(shù)策略有同期切除及分期切除之分。對于分期手術(shù)，還有傳統方式（traditionalapproach，即先切除原發(fā)灶，再切除肝轉移灶）和顛倒方式（reverseapproach，即先切除肝轉移灶，再切除原發(fā)灶）之分。同期切除與分期切除主要取決于原發(fā)灶的部位、肝切除的范圍和病人的體力狀態(tài)評分，無(wú)論哪種策略，其遠期效果都是類(lèi)似的。一般來(lái)說(shuō)，直腸癌肝轉移建議分期手術(shù)，需要大范圍肝切除（≥3個(gè)肝段）時(shí)建議分期手術(shù)，病人體力狀態(tài)較差時(shí)建議分期手術(shù)。反之，病人年輕、體力狀態(tài)較好，僅需行小范圍肝切除（＜3個(gè)肝段），或者原發(fā)灶為結腸時(shí)，可考慮同期切除原發(fā)灶及肝轉移灶。尤其對于右半結腸手術(shù)，盡量同期切除，分期手術(shù)反而增加手術(shù)難度。這跟手術(shù)切口的選擇習慣也有關(guān)系，如常規使用上腹部反L型切口進(jìn)行肝切除，同期切除右半結腸則非常容易。另外，手術(shù)方式跟微創(chuàng )手術(shù)水平也有關(guān)系，如果原發(fā)灶手術(shù)能通過(guò)腹腔鏡切除，也可適當增加同期切除的適應證，但這方面目前僅有一些小樣本回顧性分析。由于肝轉移多為多發(fā)病灶，開(kāi)腹手術(shù)中經(jīng)常可于肝表面或被膜下探及新病灶，這也是不主張射頻消融及腹腔鏡治療肝轉移灶的一個(gè)主要原因。所以，腹腔鏡切除原發(fā)灶聯(lián)合開(kāi)腹切除肝轉移灶是一個(gè)更合理的選擇。

　　肝臟優(yōu)先（liverfirst）是sCRLM的一項重要原則，從效果上來(lái)說(shuō)，這與先切除原發(fā)灶的傳統方式是類(lèi)似的。從意義上來(lái)說(shuō)，由于在sCRLM的治療中，肝轉移灶能否切除往往是決定預后的主要因素。對于行術(shù)前轉化治療的病人來(lái)說(shuō)，肝轉移灶一經(jīng)退縮至可切除時(shí)應采用這一原則，因為此時(shí)肝臟往往負荷大，進(jìn)展快；反之，對于肝轉移負荷較小，原發(fā)灶負荷較大者，可采用傳統模式，優(yōu)先切除原發(fā)灶。

　　切緣是外科手術(shù)永恒的話(huà)題，對sCRLM來(lái)說(shuō)，目前研究認為，最小切緣為1mm即可。甚至對術(shù)前化療有反應的病人進(jìn)行R1切除（腫瘤完整切除但沒(méi)有安全切緣）也有獲益。肝轉移灶的切除有時(shí)候需要使用一些特殊的外科手段，如門(mén)靜脈栓塞（PVE）或分期肝切除。聯(lián)合肝臟分隔和門(mén)靜脈結扎的二步肝切除術(shù)（ALPPS）也是一種增加殘余肝體積的方法，但目前這一方法的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及病死率較高，而且ALPPS的長(cháng)期生存時(shí)間還不明確。

　　對不可切除sCRLM，是否應該切除原發(fā)灶仍有爭議，有Meta分析認為僅切除原發(fā)灶也能帶來(lái)生存獲益。針對這一問(wèn)題已經(jīng)開(kāi)展了一些RCT研究，但大多數因入組數不足而提前終止。

　　低位進(jìn)展期直腸癌同時(shí)性肝轉移的治療

　　直腸癌不同于結腸癌，有其特殊性，直腸癌同時(shí)性肝轉移是sCRLM中最復雜的情況。伴有同時(shí)性肝轉移的低位直腸癌絕大部分為進(jìn)展期，Assumpcao等的報道中，合并同時(shí)性肝轉移的直腸癌中86%為T(mén)3，68%為N1，這就涉及放療問(wèn)題。如果肝轉移灶不可切除，此時(shí)應進(jìn)行全身化療，不應放療。如果肝轉移灶可切除，雖然有研究認為，直腸癌同時(shí)性肝轉移術(shù)后復發(fā)以全身為主，僅有盆腔復發(fā)者很少見(jiàn)，主張部分病人可以不用放療，而且化療除了可以控制肝轉移外，對原發(fā)腫瘤也有控制，但多數指南仍主張行術(shù)前放療，尤其是直腸癌病人擬行保留括約肌手術(shù)時(shí)。一種方法是行長(cháng)程放療聯(lián)合奧沙利鉑化療，然后同期或分期手術(shù)；一種方法是先進(jìn)行全身化療，然后行放化療、切除原發(fā)灶和轉移灶。如果肝轉移負荷較大，可以采取liverfirst：先全身化療，然后切除肝轉移灶，再行放化療、切除原發(fā)灶。先進(jìn)行短程放療（5×5）控制原發(fā)灶，然后進(jìn)行化療縮小肝轉移灶也是一種策略。總之，直腸癌同時(shí)性肝轉移治療方式多種多樣，需根據原發(fā)灶及轉移灶的負荷個(gè)體化選擇，不主張同期手術(shù)。

　　常見(jiàn)臨床問(wèn)題的治療原則

　　臨床實(shí)踐中，決定治療決策的主要是原發(fā)灶及轉移灶的狀態(tài)，更準確地說(shuō)，應該是原發(fā)灶是否需要急診手術(shù)以及原發(fā)灶和轉移灶的可切除性。臨床上，我們可以把sCRLM分成以下4種情況。（1）對無(wú)癥狀CRC合并同時(shí)性可切除肝轉移，推薦首選化療，視情況決定是否同步放療，然后行同期或分期手術(shù)。（2）對無(wú)癥狀CRC合并同時(shí)性不可切除肝轉移，推薦首選最佳化療，將肝轉移轉化為可切除，然后切除肝轉移灶和原發(fā)灶。（3）對有癥狀CRC合并同時(shí)性可切除肝轉移，如果合并穿孔或梗阻，推薦切除原發(fā)灶（合并出血導致貧血不推薦），然后進(jìn)行化療、肝切除。（4）對有癥狀CRC合并同時(shí)性不可切除肝轉移，如果合并穿孔或梗阻，推薦先切除原發(fā)灶，然后進(jìn)行化療，待肝轉移縮小后進(jìn)行肝切除；合并出血導致貧血時(shí)，推薦選擇誘導化療以縮小原發(fā)灶及轉移灶，然后優(yōu)先切除腫瘤負荷較大者（通常是肝臟優(yōu)先，即顛倒模式）。

　　筆者推薦的治療策略有一個(gè)假設，即所有的影像學(xué)、手術(shù)以及治療手段都是最佳的。例如，對于同時(shí)性肝轉移的定義，如果術(shù)前并沒(méi)有進(jìn)行肝臟的影像學(xué)檢查，或術(shù)中并沒(méi)有探查，此時(shí)可能誤將同時(shí)性肝轉移診斷為異時(shí)性肝轉移，從而影響對化療效果的判斷及對腫瘤的治療。所以，原發(fā)灶手術(shù)前應進(jìn)行充分的影像學(xué)檢查或在原發(fā)灶手術(shù)時(shí)進(jìn)行認真的肝臟探查。如果影像學(xué)檢查不充分，可能誤將一個(gè)能接受R0治療的病人進(jìn)行R2治療。在sCRLM的診療中，需要多學(xué)科專(zhuān)家通力協(xié)作，并且每一步、每一位參加診治的醫生都應該進(jìn)行規范的檢查及治療。sCRLM的治療仍存在很多爭議，需要今后的臨床研究逐步完善。