前列腺癌患者近年來(lái)逐漸增多，在美國已成為最常見(jiàn)的泌尿系腫瘤，2016年美國預計新發(fā)前列腺癌約180890例，預計死亡26120例。在中國，前列腺癌發(fā)病率也逐年升高，有成為最常見(jiàn)泌尿系腫瘤的趨勢。

　　前列腺癌具有明顯的嗜骨性轉移特征，超過(guò)85%的前列腺癌患者死亡時(shí)伴有骨轉移。前列腺癌伴有骨轉移嚴重影響患者生活質(zhì)量且目前尚無(wú)理想的治療方法。前列腺癌骨轉移的發(fā)生機制尚不清楚，一般認為是多環(huán)節、多因素的復雜過(guò)程，有學(xué)者認為椎旁靜脈叢回流、骨/骨髓微環(huán)境、前列腺癌干細胞、骨重建平衡的調控等因素在前列腺癌骨轉移中發(fā)揮著(zhù)重要作用。以往認為轉移性前列腺癌因腫瘤細胞已進(jìn)入全身循環(huán)，并轉移至特定器官，其治療原則是全身治療如內分泌治療或化療，而不是局部治療如原發(fā)腫瘤的切除。但是，越來(lái)越多的證據表明對于結直腸癌、胃癌、卵巢癌、腎癌等，原發(fā)腫瘤的切除加上全身治療可以改善患者的總生存期。

　　高危前列腺癌和轉移性前列腺癌的治療觀(guān)點(diǎn)正在逐漸更新，對于高危前列腺癌，以前的治療相對保守，多采用放療聯(lián)合內分泌治療，主要是因為根治性前列腺切除術(shù)(prostatectomy，RP)對這類(lèi)患者的治愈率不高但并發(fā)癥發(fā)生率較高。但近期研究結果表明，對局部進(jìn)展和晚期或淋巴結陽(yáng)性的前列腺癌患者行RP仍可獲益。前列腺癌骨轉移行減瘤性根治性前列腺切除術(shù)(cytoreductiveprostatectomy，CRP)的觀(guān)點(diǎn)仍然存在爭議，爭議的焦點(diǎn)主要在于：①已有骨轉移的前列腺癌，局部減瘤手術(shù)是否還有意義；②手術(shù)指征的放寬是否會(huì )導致過(guò)度治療；③如何在手術(shù)前判斷哪些患者會(huì )受益。目前國內外指南認為骨轉移性前列腺癌患者預期壽命短，不建議行根治性手術(shù)。但近年來(lái)隨著(zhù)手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步和術(shù)后輔助治療的進(jìn)展，骨轉移性前列腺癌患者的治療發(fā)生了改變，已不再是單一的內分泌治療聯(lián)合磷酸鹽類(lèi)治療，以往認為少量骨轉移的前列腺癌已不再是手術(shù)的絕對禁忌證。最新的觀(guān)點(diǎn)認為，CRP對于少量骨轉移患者是可行的，并可延長(cháng)患者的總生存期(overallsurvival，OS)和無(wú)疾病進(jìn)展生存期(progression－freesurvival，PFS)，同時(shí)手術(shù)并發(fā)癥并未增加。因此，本文就上述有爭議的問(wèn)題，對CRP在前列腺癌骨轉移患者治療中的進(jìn)展作一綜述。

　　一、行CRP的理論依據

　　雖然目前有多項研究結果支持CRP可以提高患者的生存率，改善后續全身系統治療如內分泌治療或化療的敏感性，但對其確切的機制卻知之甚少。目前認為可能與以下因素有關(guān)。

　　1．基于"種子"和"土壤"學(xué)說(shuō)：

　　CRP最明顯的優(yōu)勢是可降低機體對腫瘤的負荷，減少原發(fā)性腫瘤細胞脫落和轉移，即減少了前列腺癌的"種子"向骨骼"土壤"的播種，同時(shí)也切除了未來(lái)可能轉移的腫瘤庫，從而延長(cháng)了腫瘤患者的生存時(shí)間。

　　2．循環(huán)腫瘤細胞理論：

　　前列腺癌通常血行轉移至骨骼，血液中的腫瘤細胞通常稱(chēng)為循環(huán)腫瘤細胞，它被認為是原發(fā)腫瘤與轉移灶之間的媒介，原發(fā)腫瘤產(chǎn)生的蛋白酶維持循環(huán)腫瘤細胞的活性，研究結果表明切除原發(fā)腫瘤，血漿中的蛋白酶活性減低，這些蛋白酶僅在轉移性前列腺癌患者中可被觀(guān)察到。

　　3．前列腺內外雄激素差異學(xué)說(shuō)：

　　腫瘤可能持續性產(chǎn)生雄激素，另外，內分泌治療使腫瘤雄激素活性被抑制但其敏感性增加，使得前列腺癌細胞更容易在低水平雄激素環(huán)境中生存，一旦切除原發(fā)腫瘤，這種效應便可減輕并改善預后。

　　4．前列腺癌干細胞學(xué)說(shuō)：

　　前列腺癌組織可能存在腫瘤干細胞，有研究認為去勢抵抗性前列腺癌(castrate－resistantprostatecancer，CRPC)的機制之一是激素非依賴(lài)的前列腺癌細胞來(lái)源于腫瘤干細胞，一旦行CRP切除這些腫瘤干細胞，后續內分泌治療藥物可以直接作用于骨轉移的前列腺癌細胞，這些癌細胞早期可能均為激素依賴(lài)型，這樣內分泌治療可以發(fā)揮最大效用，從而增加CRP的效果，延長(cháng)患者生存期。

　　二、前列腺癌骨轉移行CRP的必要性

　　隨著(zhù)分子及臨床影像技術(shù)的發(fā)展，使得前列腺癌的微小轉移病灶得以被早期發(fā)現，這種介于無(wú)轉移的早期腫瘤及廣泛轉移的晚期腫瘤之間的臨界狀態(tài)被定義為寡轉移：是腫瘤轉移過(guò)程中的一種中間狀態(tài)，它是局限原發(fā)灶及廣泛轉移灶之間生物侵襲性較溫和的階段，轉移瘤數目有限且具有特異性的轉移器官，一般認為是腫瘤轉移灶數目<5個(gè)的特殊時(shí)期。基于以上觀(guān)點(diǎn)，對于處于寡轉移狀態(tài)的腫瘤患者，局部手術(shù)治療是有效的。例如，在結直腸癌、胃癌、卵巢癌、腎癌等，通過(guò)最大化的減瘤性手術(shù)，減少腫瘤的負荷，可以增加轉移瘤對全身化療的反應，從而改善患者的總生存期。轉移性前列腺癌的研究數據也表明，原發(fā)腫瘤的最大化切除可以延長(cháng)患者的PFS、OS和疾病特異性生存期(disease－specificsurvival，DSS)。

　　三、前列腺癌骨轉移的手術(shù)方式

　　1．減瘤性TURP：

　　Qin等首次報道了行減瘤性TURP治療轉移性激素敏感性前列腺癌(metastatichormonesensitiveprostatecancer，mHSPC)的腫瘤學(xué)結果，研究納入了146例mHSPC患者，所有患者最初均行去勢＋抗雄(CAB)治療方案，其中39例因膀胱出口梗阻(BOO)行減瘤性TURP，余107例僅行CAB治療，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為15個(gè)月，TURP組的中位PSA值更低(0.15ng/ml與0.82ng/ml，P＝0.015)，到達PSA最低值(定義為0.46ng/ml)的時(shí)間更長(cháng)(平均11.2個(gè)月與6.4個(gè)月，P<0.001)，TURP組中66%的患者PSA<0.46ng/ml，非TURP組為44%。非TURP組進(jìn)展為CRPC的比例為52%，TURP組僅為33%(P＝0.007)。與非TURP組相比，TURP組具有更長(cháng)的PFS，雖然DSS和OS差異無(wú)統計學(xué)意義，但TURP組具有更長(cháng)的DSS和OS。結果表明，減瘤性TURP能使mHSPC患者獲得更長(cháng)的PFS，但仍需要更多樣本進(jìn)行前瞻性研究來(lái)驗證。目前，減瘤性TURP的手術(shù)適應證有限，僅適用于治療晚期前列腺癌患者伴BOO或頑固性血尿，雖然該術(shù)式不能根治前列腺癌，但能有效解除下尿路梗阻，提高患者生活質(zhì)量。

　　2、CRP：

　　腫瘤的產(chǎn)生往往導致在一個(gè)原發(fā)腫瘤中存在多個(gè)競爭性亞克隆，這一過(guò)程在腫瘤轉移形成中最為明顯。Gudem等[通過(guò)全基因組測序等方法解釋前列腺癌轉移與擴散的規律，他們發(fā)現同一患者不同器官位點(diǎn)的轉移灶起源于多個(gè)不同克隆，有的呈線(xiàn)性轉移，即原發(fā)腫瘤－轉移灶播種；有的呈分支轉移，即轉移灶－轉移灶播種。基于以上觀(guān)點(diǎn)，轉移性前列腺癌患者行原發(fā)腫瘤切除有助于減少腫瘤負荷，并減少線(xiàn)性轉移的發(fā)生。

　　Culp等研究了8185例轉移性前列腺癌患者，其中RP組245例(3%)，非手術(shù)或放療(nosurgeryorradiationtherapy，NSR)組7811例(95%)，RP組的5年OS和DSS(67.4%與75.8%)明顯高于NSR組(22.5%與48.7%)(P<0.001)。RP與疾病相關(guān)病死率(cause－specificmortality，CSM)降低明顯相關(guān)(P<0.01)，與Engel等的研究結論相近。RP組增加CSM的因素包括T4期、年齡>70歲、盆腔淋巴結陽(yáng)性(P<0.05)。慕尼黑腫瘤中心報道了相似的結果，1538例新診斷為轉移性前列腺癌患者，其中1464例(95%)未行RP，74例(5%)行RP，RP組的5年OS為55%，非RP組僅為21%(P<0.01)，RP可以增加轉移性前列腺癌患者的OS。

　　Heidenreich等研究少量骨轉移(骨掃描檢查結果≤3個(gè)熱點(diǎn))的前列腺癌患者行CRP的可行性，23例患者行CRP，對照組38例患者行ADT治療，兩組患者的基線(xiàn)水平相似，兩組的中位隨訪(fǎng)時(shí)間分別為34.5個(gè)月和47.0個(gè)月，CRP組PFS高于對照組(38.6個(gè)月與26.5個(gè)月，P＝0.032)，CRP組腫瘤特異性生存率高于對照組(95.6%與84.2%，P＝0.043)，兩組OS相似(20%與29%)。隨著(zhù)手術(shù)技巧及經(jīng)驗的不斷積累，與對照組相比，CRP組并未增加手術(shù)并發(fā)癥，反而推遲了患者進(jìn)展為CRPC的時(shí)間。

　　四、如何篩選患者進(jìn)行CRP

　　轉移性前列腺癌行CRP能否獲益主要取決于兩個(gè)主要因素：①原發(fā)腫瘤的特點(diǎn)，如原發(fā)腫瘤的體積、類(lèi)型、數量、異質(zhì)性等均可能影響腫瘤學(xué)結果，Sweeney等的研究將790例轉移性前列腺癌患者隨機分為ADT聯(lián)合6周期多西他賽治療組和不聯(lián)合組，初始終點(diǎn)為OS，聯(lián)合組中位OS為57.6個(gè)月，不聯(lián)合組為44.0個(gè)月(HR＝0.49，95%CI0.37～0.65，P<0.0001)，原發(fā)腫瘤體積大組與對照組分別為49.2個(gè)月與32.2個(gè)月(HR＝0.60，95%CI0.45～0.81，P<0.0006)，說(shuō)明原發(fā)腫瘤體積大的患者行RP前應聯(lián)合應用新輔助化療，可能獲益更大。關(guān)于原發(fā)腫瘤的類(lèi)型、數目、異質(zhì)性等，需要更多分層研究進(jìn)行篩選。②轉移灶的數量，目前尚沒(méi)有明確的研究結果證實(shí)CRP可以讓具有多少轉移灶的患者受益，目前的研究結果多支持CRP可使少量骨轉移即寡轉移性前列腺癌患者獲益。Fossati等分析了SEER數據庫中8197例患者的資料，根據治療類(lèi)型分為兩類(lèi)：原發(fā)腫瘤的局部治療與非局部治療(內分泌治療或觀(guān)察)，結果顯示年齡、PSA、Gleason評分、TNM分期均是腫瘤特異性病死率的預測因素，當預測的腫瘤特異性病死率<40%時(shí)，原發(fā)腫瘤的局部治療可以提高腫瘤特異性生存率。目前，去勢及抗雄治療是前列腺癌骨轉移的主要治療方式，隨著(zhù)手術(shù)經(jīng)驗的積累，我們認為少量骨轉移的前列腺癌患者，如果影像學(xué)評估認為原發(fā)腫瘤具有切除的可行性，建議盡量最大限度地行CRP，術(shù)后輔助內分泌治療，這樣能達到最好的治療效果。對于行CRP的最佳時(shí)機，有學(xué)者認為應在新輔助內分泌治療后行CRP，原因是新輔助內分泌治療會(huì )縮小腫瘤體積，有利于腫瘤切除及降低手術(shù)并發(fā)癥；新輔助內分泌治療可以了解患者是否對內分泌治療敏感，從而知道哪些患者可以從CRP中獲益。

　　五、CRP的禁忌證和并發(fā)癥

　　CRP的目的在于減少腫瘤的負荷、提高患者生活質(zhì)量，但不能達到根治的目的。因此，在選擇病例時(shí)需要進(jìn)行嚴格的篩選。目前CRP研究的焦點(diǎn)在于少量寡轉移的前列腺癌患者，因此，對于骨轉移病灶>5處、盆腔局部固定無(wú)法切除、身體狀態(tài)無(wú)法耐受手術(shù)或預期壽命不長(cháng)的患者，均為CRP的禁忌證。臨床上哪些患者可行CRP必須結合患者的利與弊行個(gè)體化治療，我們認為CRP應與RP一樣，盆腔局部應盡量予以根治性切除，在不增加并發(fā)癥的同時(shí)，盡量減少切緣陽(yáng)性率，這樣術(shù)后輔助內分泌治療效果最佳。理論上講，行CRP的患者可能腫瘤局部分期偏晚，直腸穿孔、切緣陽(yáng)性等手術(shù)并發(fā)癥可能增加，但目前文獻報道的CRP的并發(fā)癥并不高于RP，可能原因是目前篩選行CRP的患者雖有骨轉移，但盆腔仍然是局部進(jìn)展性疾病，而隨著(zhù)局部進(jìn)展期或淋巴結陽(yáng)性疾病手術(shù)技巧的提高，降低了手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率。目前尚不清楚行CRP是否會(huì )促進(jìn)殘余腫瘤的惡性生長(cháng)及加速轉移。

　　目前，一些回顧性研究結果顯示CRP在部分少量骨轉移患者中得到令人鼓舞的結果，能使部分寡轉移的前列腺癌患者生存獲益，但CRP仍然停留在試驗性治療階段，一些大規模試驗正在進(jìn)行，希望將來(lái)這些試驗結果能夠為泌尿外科醫生提供更多的治療方法，使CRP成為部分前列腺癌少量骨轉移患者新的治療方法。