一項發(fā)表于《科學(xué)》子刊《Science Advances》上的研究引起了人們的廣泛關(guān)注——該研究發(fā)現在阿茲海默病患者的大腦中，存在大量導致牙周炎的牙齦卟啉單胞菌（Porphyromonas gingivalis）及其所分泌的毒素。相應的，被這種細菌感染的小鼠，大腦中的β淀粉樣蛋白有所增多，大腦的病變也更為頻繁。

研究一經(jīng)發(fā)表，立刻在社交媒體上產(chǎn)生了“刷屏”的效應。嚴謹一些的報道稱(chēng)這種細菌“可能”與阿茲海默病有關(guān)，或是“可能”促進(jìn)阿茲海默病的發(fā)病。而另一些吸引人的報道則稱(chēng)前者“導致”后者的關(guān)系已經(jīng)“實(shí)錘”。

這項研究是怎么做的？牙周炎細菌真的會(huì )導致阿茲海默病嗎？全世界的科學(xué)家們怎么評價(jià)這項研究？今天的這篇文章里，我們將討論這幾個(gè)問(wèn)題。

阿茲海默病與病毒感染

阿茲海默病的真實(shí)病因目前還沒(méi)有定論。先前，β淀粉樣蛋白假說(shuō)是科學(xué)界里的主流觀(guān)點(diǎn)，但最近一系列臨床試驗的失敗，則給這一假說(shuō)打上了一個(gè)大大的問(wèn)號。隨后，病毒感染假說(shuō)成為了人們關(guān)注的熱點(diǎn)。2018年，臺灣地區的一項研究發(fā)現，感染皰疹病毒的人群，患上失智癥的風(fēng)險要比普通人高出2.5倍。而使用抗病毒藥物的患者，則能將風(fēng)險減少92%。

無(wú)獨有偶，同樣是在2018年，《Neuron》雜志上的一項研究發(fā)現阿茲海默病患者的大腦中，存在皰疹病毒。而其中兩類(lèi)皰疹病毒的感染水平，與阿茲海默病的癥狀呈正相關(guān)的關(guān)系。進(jìn)一步發(fā)現表明，這些病毒在腦細胞里，能影響B(tài)ACE1、PSEN1、APBB2 等經(jīng)典 “阿茲海默病基因”的表達。

先前，一些研究發(fā)現口腔衛生是阿茲海默病的風(fēng)險因素。但風(fēng)險因素并不代表因果關(guān)系，因為我們并不知道究竟是導致口腔疾病的細菌促進(jìn)了阿茲海默病的病情發(fā)展，還是由于阿茲海默病太過(guò)嚴重，患者無(wú)暇關(guān)心自己的口腔衛生。

而這，正是參與本研究的科學(xué)家們想要探索的問(wèn)題。

從HIV到牙周炎病毒

這項研究的通訊作者叫做Stephen S. Dominy，曾經(jīng)是一名心理醫生。在加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）擔任過(guò)副教授的他，負責參與治療受HIV感染的患者。當時(shí)，他發(fā)現不少患者有相應的失智癥癥狀，而治療HIV感染的抗病毒藥似乎能減輕這些癥狀。這個(gè)發(fā)現讓他深深著(zhù)迷。

后來(lái)，他離開(kāi)學(xué)校開(kāi)始創(chuàng )業(yè)，并成為了一家名為Cortexyme的公司的共同創(chuàng )始人。這家公司專(zhuān)注于神經(jīng)退行性疾病，并于去年獲得了高達7600萬(wàn)美元的B輪融資。

在那里，Dominy博士開(kāi)始了一個(gè)新的項目。他與團隊一道，開(kāi)始研究阿茲海默病患者腦中的微生物感染痕跡。而他們專(zhuān)注的對象，就是上文中提到的牙齦卟啉單胞菌。這種細菌會(huì )分泌一種叫做牙齦菌蛋白酶（gingipain）的蛋白，對神經(jīng)有毒性。他們猜測，它可能與阿茲海默病的發(fā)病有關(guān)。

研究分為幾個(gè)階段。首先，他們分析了因阿茲海默病而去世的患者大腦，尋找牙齦菌蛋白酶的存在。研究發(fā)現，90%的大腦都帶有這種毒素，且這種毒素的水平與疾病的嚴重程度（更多tau蛋白與泛素蛋白）有著(zhù)正相關(guān)性。其次，他們在罹患阿茲海默病的患者的脊髓液中，也發(fā)現了來(lái)自牙齦卟啉單胞菌的DNA。

這種細菌和它分泌的毒素會(huì )導致阿茲海默病嗎？為了回答這個(gè)問(wèn)題，研究團隊在健康小鼠的牙齦上，隔兩天就抹上一層牙齦卟啉單胞菌，以觀(guān)后效。6周后，他們在小鼠的大腦中發(fā)現了病菌的存在。此外，小鼠腦中還出現了死亡的神經(jīng)元，β淀粉樣蛋白水平也有所增多。

體外實(shí)驗也表明，牙齦菌蛋白酶會(huì )損傷到tau蛋白。這能在一定程度上解釋阿茲海默病患者大腦中的神經(jīng)原纖維纏結是如何產(chǎn)生的。

接下來(lái)的研究看起來(lái)則更具有說(shuō)服力。研究人員們發(fā)現，選擇性抑制牙齦菌蛋白酶的藥物，能有效清除小鼠大腦中的牙齦卟啉單胞菌，效果比普通的抗生素更好。在早期的人類(lèi)臨床試驗中，一款類(lèi)似的藥物也展現出了安全性，以及“表露出改善認知功能”的信號。

《科學(xué)》雜志對這項研究的報道中說(shuō)到，盡管它提供了表明因果關(guān)系的“證據”，但Dominy博士更進(jìn)一步，指出“牙齦卟啉單胞菌導致了阿茲海默病”。

這一點(diǎn)讓許多權威科學(xué)家無(wú)法認同。

科學(xué)家們怎么看？

同樣是來(lái)自《科學(xué)》雜志的報道——即便是“病毒假說(shuō)”的擁躉，都沒(méi)有對此表示信服。“我認同說(shuō)這種微生物可能是阿茲海默病的影響因子。但說(shuō)它導致了阿茲海默病，我不是很信服。”哈佛大學(xué)附屬麻省總醫院的神經(jīng)生物學(xué)家Robert Moir教授說(shuō)道。而他本人正是阿茲海默病“病毒假說(shuō)”的領(lǐng)軍人物之一。2018年7月，他的團隊在《Neuron》雜志上發(fā)表論文，表明在體外實(shí)驗和小鼠實(shí)驗中，人類(lèi)的β淀粉樣蛋白對皰疹病毒有保護作用。

Moir教授的質(zhì)疑不無(wú)道理。在大腦體內，人類(lèi)已經(jīng)找到了不少細菌和病毒。它們都有可能讓大腦產(chǎn)生反應，產(chǎn)生阿茲海默病的病理性特征。簡(jiǎn)單歸因于單種細菌，目前的證據還不足。

為什么說(shuō)證據不足？這是因為目前已經(jīng)進(jìn)行的實(shí)驗，還有不少局限：首先，牙齦菌蛋白酶對tau蛋白的損害，來(lái)源于體外實(shí)驗的觀(guān)察結果；其次，牙齦卟啉單胞菌感染會(huì )影響大腦的多個(gè)病理指標，是小鼠實(shí)驗的分析結果；第三，在人類(lèi)患者中進(jìn)行的小型實(shí)驗，參與者只有9人，樣本數可能存在不足。

更何況，牙周炎與阿茲海默病的關(guān)聯(lián)，原本也并非那么緊密。《科學(xué)》的報道指出，大約50%的美國成年人患有牙周炎。難道他們都會(huì )發(fā)展成阿茲海默病嗎？

不過(guò)話(huà)說(shuō)回來(lái)，以上的這些不確定性，并不能否認這項研究的重要意義。正如阿茲海默病藥物開(kāi)發(fā)基金會(huì )（Alzheimer’s Drug Discovery Foundation）的首席科學(xué)官Howard Fillit博士所言，研究人員們做了大量的實(shí)驗，來(lái)表明牙齦菌蛋白酶是阿茲海默病的藥物靶點(diǎn)。這個(gè)嘗試值得鼓勵。

這項研究能轉化成治療阿茲海默病的方法嗎？顯然，我們需要更多臨床試驗來(lái)進(jìn)行驗證。可喜的是，Cortexyme已經(jīng)開(kāi)始了策劃，并有望在今年開(kāi)啟2/3期臨床試驗。

總結

綜上所述，這項研究為阿茲海默病的“病毒假說(shuō)”，提供了新的證據。但說(shuō)這種細菌導致阿茲海默病是“實(shí)錘”，則未免有些夸大的成分。其中的因果關(guān)系，還有待更多研究來(lái)證實(shí)。

但這一結果對我們也并非沒(méi)有意義。不管牙周炎細菌會(huì )不會(huì )導致阿茲海默病，認真刷牙，勤用牙線(xiàn)，總是沒(méi)有錯的。就算牙周炎細菌最終證實(shí)和阿茲海默病沒(méi)有關(guān)系，刷牙和使用牙線(xiàn)也能改善你的口腔健康。