在這里介紹和芝加哥大學(xué)材料學(xué)實(shí)驗室合作研發(fā)的采用硅納米技術(shù)的神經(jīng)調控方法。

這段時(shí)間，網(wǎng)上關(guān)于中國芯的討論很激烈。電子芯片主要用什么材料造的呢？硅，大家都知道。為什么用硅呢？一個(gè)是便宜，遍地的沙子都含硅。更主要的是它是半導體，是導電性能可以被控制的材料。利用這個(gè)性質(zhì)，硅可以被制成三極管，控制它導通或絕緣來(lái)代表1和0.再把它們（此處省略互補金屬氧化物半導體場(chǎng)效應管制造工藝）組合起來(lái)可以實(shí)現二進(jìn)制的邏輯運算。這就完成了數字計算機的一個(gè)基本單元。

硅除了可以用來(lái)做二極管，三極管，組合集成電路，造計算芯片，還能用來(lái)干什么呢？嗯，調控腦神經(jīng)功能。

為什么要調控腦神經(jīng)功能？這個(gè)問(wèn)題仁者見(jiàn)仁，智者見(jiàn)智。首先，患有神經(jīng)疾病的人，比如癲癇，帕金森，老年癡呆患者想要恢復正常；耳聾、失明的人想要獲得對外部世界的感知；癱瘓病人想要重新控制肢體。更進(jìn)一步，想直接從計算機數據庫里獲得沒(méi)有保存在自己記憶里的知識，實(shí)現腦機直接信息交互。這些都需要某種手段將特定信息直接寫(xiě)入腦內。

要想調控腦神經(jīng)活動(dòng)，我們首先要了解下大腦的運行原理。腦組織是由多種細胞構成的，它們連接成具有特定組織結構的龐大神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )對體內和外界的信息進(jìn)行處理。這些信息的主要處理單元就叫神經(jīng)元。神經(jīng)元上排布有大量的離子通道，這些離子通道可以被特定神經(jīng)遞質(zhì)（腦內細胞分泌的化學(xué)物質(zhì)）結合而控制通道的開(kāi)合。也有些離子通道可以被電荷、力和熱等外界刺激打開(kāi)。平時(shí)神經(jīng)元主動(dòng)保持細胞內負外正的電壓。當離子通道被外部刺激打開(kāi)后，內外壓差縮小，直到超過(guò)某個(gè)閾值，迸發(fā)出一個(gè)大的電脈沖，沿著(zhù)軸突傳播，并在軸突末端釋放大量神經(jīng)遞質(zhì)，刺激這個(gè)軸突末端附近的神經(jīng)元。這樣可以實(shí)現一連串的神經(jīng)元被激活，信息也就被處理和傳遞了。

這樣看來(lái)，只要通過(guò)某種手段刺激神經(jīng)元，讓神經(jīng)元產(chǎn)生電脈沖，就可以把信息寫(xiě)入腦內了。那我們具體該怎么做？可以想到的是，一類(lèi)是向神經(jīng)元附近注射神經(jīng)遞質(zhì)的化學(xué)刺激；另一類(lèi)是采用電、熱、力的物理刺激。比如將導藥管植入腦內注藥（神經(jīng)遞質(zhì)或抑制它起效的拮抗劑），植入漆包線(xiàn)做電極在腦內放電，都能實(shí)現對腦神經(jīng)的有效刺激。但是，精度很沒(méi)準，一下刺激一大片。尤其注藥，時(shí)機還不好控制。這樣我們就沒(méi)法給大腦傳遞精確的信息了。還有個(gè)大問(wèn)題，如果要向多個(gè)腦區傳遞信息，就得多插幾根導管或電極，對腦的損傷也是夠大了。

把這些傳輸刺激物的導管和電極取消，采用無(wú)線(xiàn)刺激吧。于是，光遺傳技術(shù)就發(fā)明了。通過(guò)基因工程手段，把光敏感離子通道的基因通過(guò)病毒做載體，轉染到神經(jīng)元上并表達出這種通道蛋白。于是這個(gè)神經(jīng)元就可以被光照激發(fā)電脈沖了。目前這項技術(shù)在神經(jīng)生物學(xué)基礎研究領(lǐng)域獲得了很廣泛的應用，給蟲(chóng)子用，給老鼠用。但是要給人用就遇到了個(gè)很大的障礙---轉基因，還是用病毒轉。現在人們連吃個(gè)轉基因大豆油都要爭個(gè)天昏地暗，更別說(shuō)往腦袋里打病毒，直接轉基因給自己的腦神經(jīng)了。

光遺傳原理示意

那有沒(méi)有可替代方案呢？從原理上講，光遺傳技術(shù)就是以光敏感離子通道作為換能器件，把光能轉化成生物化學(xué)能來(lái)驅動(dòng)神經(jīng)元離子通道的開(kāi)放，誘導神經(jīng)電脈沖。那么，我們采用其他高生物相容性的換能器件把光能轉化成能打開(kāi)神經(jīng)元上離子通道的刺激（比如電，熱，力）能量，也可能誘導出神經(jīng)電脈沖。以前用電極對神經(jīng)元做電刺激成功的經(jīng)驗告訴我們，通過(guò)激活神經(jīng)元上電壓敏感離子通道引發(fā)神經(jīng)電脈沖是靠譜的。因此，我們就想嘗試用光電換能器件來(lái)刺激神經(jīng)元。

接著(zhù)我們篩選和分析了能做這個(gè)換能器件的材料，目標是既要保證高生物相容性，又要保證高光電轉換效率，并且可能使用近紅外光激發(fā)，而且較容易加工。最終我們也選擇了硅。當然我們沒(méi)有拿它做三極管，而是借鑒光敏二極管的原理，在硅晶體中摻雜，一端獲得帶正點(diǎn)荷的載流子（晶格中缺少電子的空穴），形成P型硅；另一端獲得帶負點(diǎn)荷的載流子（自由電子），形成N型硅；P型區和N型區產(chǎn)生交界面（PN結）。當光照時(shí)，光子可以驅動(dòng)晶體中的載流子向對側區移動(dòng)，在PN交界面就產(chǎn)生了電壓，實(shí)現了光電轉換。通過(guò)測試，我們發(fā)現把硅做成PIN二極管（P型和N型中間加一層不摻雜的硅）結構可以有更大的光電轉換率，也發(fā)現總有部分光能轉化成了熱能，而且尺寸越小的材料，光熱轉換率越高。當用納米線(xiàn)測試時(shí)，光熱效應就占主體了。

這里就出了個(gè)插曲，我們本打算只利用光電效應來(lái)刺激神經(jīng)元，但發(fā)現光電和光熱轉換是同時(shí)存在的，而且隨著(zhù)材料尺寸增大，電熱比例也在提高。慶幸的是，我們知道電和熱都可能作為刺激神經(jīng)元的手段，那么不同尺寸的硅材料就都有可能找到它們的用武之地了。

讓我們從最小的硅納米線(xiàn)講起。當把它們注入培養的神經(jīng)組織后，我們發(fā)現幾乎只有膠質(zhì)細胞才可以把它們吞進(jìn)去，神經(jīng)元是不行的。膠質(zhì)細胞本來(lái)就是神經(jīng)組織中的清潔工，吞噬能力強，能吞進(jìn)硅納米線(xiàn)不足為奇。而當我們用光照射一個(gè)膠質(zhì)細胞內的納米線(xiàn)時(shí)，驚喜地發(fā)現，它激活了膠質(zhì)細胞體內的鈣離子流動(dòng)，而且還可以依次激活周邊的膠質(zhì)細胞甚至神經(jīng)元內的鈣離子流。已經(jīng)有不少文獻報道，在神經(jīng)系統中，膠質(zhì)細胞可以主動(dòng)調節神經(jīng)元的活動(dòng)。這樣看來(lái)，我們不但證實(shí)了膠質(zhì)細胞有這個(gè)能力，而且還發(fā)現了一個(gè)可以精確控制這個(gè)調節過(guò)程的工具。以前在《神經(jīng)元》中報道過(guò)用金顆粒直接熱刺激神經(jīng)元的方法。金作為高效能的光熱轉換材料，會(huì )不會(huì )不慎把神經(jīng)元燙壞呢？確實(shí)不好說(shuō)。我們使用較低光熱轉化率的硅納米線(xiàn)，借助膠質(zhì)細胞間接調控神經(jīng)元活動(dòng)，不失為一個(gè)更為安全和豐富的方法。

胞內光熱刺激原理示意

那么，我們現在要電--于是做成面積夠大的硅膜就有了電。把細胞養在上邊，把腦片貼在上邊都可以。再也不需要拿著(zhù)針狀的電極去戳著(zhù)細胞電了，只要用匯聚的光斑照在硅膜上，挨在上邊的細胞就能被激活。值得注意的是，被激發(fā)放電的硅膜面積嚴格限制在光斑中心區，附近的細胞不會(huì )被激活。這是個(gè)可以達到微米級精度的電刺激方法，是傳統電極刺激不敢想象的。我們覺(jué)得這片硅膜以后能成為分析腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )連接的利器，強烈推薦在模式動(dòng)物的腦連接組生理實(shí)驗中采用。

胞外光電刺激原理示意

講了這些，又是培養細胞，又是腦片的，活的動(dòng)物腦上能用嗎？起碼給點(diǎn)往人用上發(fā)展的希望啊。當然可以，不過(guò)做動(dòng)物腦內實(shí)驗時(shí)我們確實(shí)遇到了新挑戰。一個(gè)是腦表面是個(gè)曲面，硅膜較脆不容易貼附牢固，二是腦皮層有一定厚度，需要持續地產(chǎn)生電荷保證刺激效果。我們通過(guò)把硅膜改成網(wǎng)狀減小應力，接著(zhù)在它表面修飾一層金膜來(lái)增強氧化還原反應，解決了這倆難題。我們用小鼠做了個(gè)較簡(jiǎn)單的實(shí)驗來(lái)驗證效果以及評估未來(lái)在腦機接口方面的應用價(jià)值。思路是，把硅網(wǎng)貼附在鼠腦的初級運動(dòng)皮層上，硅網(wǎng)旁邊插上電極陣列。然后用較大的光斑照射硅材料，激活較大范圍的神經(jīng)元，神經(jīng)元產(chǎn)生的電脈沖被電極陣列采集，鑒定刺激效果。因為初級運動(dòng)皮層是直接控制動(dòng)物行動(dòng)的，如果我們刺激的位置和強度到位，可以讓麻醉小鼠的胳膊動(dòng)起來(lái)。真的成功了。很神吧，有沒(méi)覺(jué)得控制人夢(mèng)游的玄幻情景其實(shí)離得并不遠呢？確實(shí)不遠，把硅網(wǎng)注進(jìn)腦內，用近紅外光隔著(zhù)頭皮和顱骨照射就可以激發(fā)光電轉換，激活神經(jīng)元，不用給腦袋開(kāi)天窗了。當然，真做到復雜且精準的遙控，還需要我們對腦神經(jīng)功能回路做更細致的分析，充分掌握神經(jīng)信息節點(diǎn)，才能高度有的放矢地輸入指令。

我們的光電神經(jīng)遙控工作就先講到這里。如前邊原理介紹部分提過(guò)的，有可能對腦內神經(jīng)元有效刺激的原理和方法其實(shí)有不少。通過(guò)能量轉換實(shí)現對神經(jīng)元無(wú)線(xiàn)遙控，并且可以控制動(dòng)物行動(dòng)的技術(shù)，除了廣為人知的光遺傳方法，還有我們今天介紹的硅光電器件的生物物理方法。當然，繼續發(fā)掘和發(fā)展，利用光、電磁、超聲等無(wú)線(xiàn)傳輸能量和多種換能器件（無(wú)論借助生物化學(xué)還是生物物理原理）結合，都有可能實(shí)現新的腦神經(jīng)遙控技術(shù)。另一方面，是腦神經(jīng)信號遙感技術(shù)。和腦神經(jīng)遙控技術(shù)類(lèi)似，也可以有基于多種原理的實(shí)現方法。正在發(fā)展中的借助超聲和壓電器件組合--neuraldust（神經(jīng)塵埃）的神經(jīng)信號無(wú)線(xiàn)讀取技術(shù)就是一個(gè)例子。這是別人的工作，就不多嘴了。

回到我們這，我們在這里拋磚引玉地介紹自己的創(chuàng )新研究，一方面是希望從腦機接口技術(shù)的革命性方向給大家提供些新的啟發(fā)。另一方面是想大力推薦跨學(xué)科大交叉聯(lián)合創(chuàng )新。不知大家get了嗎？