兒童及青少年甲狀腺癌具有淋巴結及肺部轉移發(fā)生率高、復發(fā)率高、病死率低的特點(diǎn)。兒童及青少年甲狀腺癌在發(fā)病因素、中央區及側頸區淋巴結轉移、遠處轉移的特點(diǎn)方面與成年甲狀腺癌存在一定差異，臨床應結合相關(guān)指南，分別從腺葉切除范圍、中央區清掃范圍、頸側區淋巴結清掃范圍、131I治療及促甲狀腺激素（TSH）抑制治療5個(gè)方面制定其治療策略。

　　甲狀腺癌的發(fā)病率逐年升高，患病年齡有年輕化的趨勢。根據美國國家癌癥研究所監測、流行病學(xué)和結果數據庫（SEER）2014統計數據表明，在美國不同年齡段的兒童及青少年甲狀腺癌的發(fā)病率分別0.2/100000（0~10歲）和5.8/100000（＞10~19歲），并處于增加的趨勢［1-3］。兒童及青少年甲狀腺癌最常見(jiàn)的組織學(xué)類(lèi)型是乳頭狀癌及濾泡亞型乳頭狀癌，兩者約占90%，其他類(lèi)型罕見(jiàn)，包括單純性濾泡型甲狀腺癌（3%~5%），甲狀腺髓樣癌（5%）等，因其甲狀腺癌的生物學(xué)行為與成人有所不同，本文就兒童及青少年甲狀腺癌病人的淋巴結轉移特點(diǎn)及治療策略加以闡述。

　　兒童及青少年甲狀腺癌的發(fā)病的相關(guān)因素

　　甲狀腺癌的發(fā)病因素中與兒童及青少年相關(guān)的因素主要有以下幾點(diǎn)：（1）放射性暴露是兒童甲狀腺癌發(fā)生的主要危險因素。對于兒童，0.50Gy的小劑量輻射就能夠對其甲狀腺造成足夠的傷害并增加甲狀腺結節和甲狀腺癌的發(fā)病風(fēng)險。如果在10歲之前頭頸部接受過(guò)2~20Gy劑量的輻射照射（如頭頸部腫瘤的放射治療）［4］，則發(fā)病的風(fēng)險更大，但放射量＞20Gy時(shí)，由于甲狀腺組織遭受大量破壞，發(fā)生癌的機會(huì )反而較小。有報道指出兒童受射線(xiàn)暴露后的潛伏期可短至3~5年［5］，目前對于為何兒童甲狀腺會(huì )比成人更容易受到輻射的損傷的原因尚不明確。（2）碘攝入對甲狀腺癌的影響一直存在許多爭議，低碘狀態(tài)極可能是甲狀腺癌的觸發(fā)因素。有些研究表明高碘和低碘飲食均可通過(guò)增強促甲狀腺激素（TSH）對甲狀腺的刺激作用，促進(jìn)甲狀腺濾性腫瘤的發(fā)生，但近期也有研究表明高碘攝入為甲狀腺癌發(fā)生的保護因素［6］。（3）基因突變因素：RET/PTC重排是兒童及青少年甲狀腺癌主要的基因突變方式，其突變比例遠高于成人（47%~65%vs.3%~34%），主要包括RET/PTC1及RET/PCT3。RET/PTC1突變主要見(jiàn)于散發(fā)的甲狀腺乳頭狀癌兒童，而RET/PCT3在輻射相關(guān)甲狀腺癌的發(fā)展的過(guò)程中具有重要作用，這類(lèi)腫瘤往往更具有更短的潛伏期及更強侵襲性［7］。NTRK基因突變和BRAF基因突變在兒童及青少年甲狀腺癌發(fā)展中具有重要作用，有報道指出NTRK突變提示著(zhù)腫瘤生物學(xué)行為更具侵襲性，且往往具有更高的分期［8］。兒童及青少年甲狀腺癌中BEAF基因突變的發(fā)生率遠低于其在成人甲狀腺癌中的發(fā)生率（20%vs.77%），且與成人不同的是，BEAF突變相關(guān)的腫瘤并未表現出更具惡性的生物學(xué)行為［9］。（4）ret基因突變與甲狀腺髓樣癌關(guān)系密切［10］。

　　兒童及青少年甲狀腺癌的臨床特點(diǎn)

　　2.1淋巴結轉移特點(diǎn)與成人甲狀腺癌不同，兒童及青少年甲狀腺癌更常出現淋巴結受累、遠處轉移及術(shù)后復發(fā)。兒童及青少年甲狀腺癌常侵犯淋巴管，通過(guò)腺內播撒出現多發(fā)灶，并且導致區域淋巴結轉移。在一項回顧性分析研究中發(fā)現，8029例成人甲狀腺乳頭狀癌中36％的病人出現淋巴結轉移，而兒童及青少年甲狀腺癌轉移發(fā)生率高達80％［11］。Demidchik等［12］報道，即使T1期的病人，亦可出現63.8%的轉移發(fā)生率。本中心近5年的資料顯示，兒童及青少年甲狀腺癌轉移發(fā)生率為83.1%，T1期病人轉移發(fā)生率為66.7%（表1）。

　　2.2肺部轉移特點(diǎn)兒童及青少年甲狀腺癌肺部轉移的發(fā)生率遠高于成人，各文獻報道的肺部轉移發(fā)生率在6%～20%。CT檢查對肺部轉移病的發(fā)現有較大幫助，術(shù)前應常規進(jìn)行頸部及肺部CT檢查。雖然兒童及青少年甲狀腺癌病人有著(zhù)較高的肺部轉移發(fā)生率，但伴有肺部轉移的甲狀腺癌兒童病人病死率明顯低于年齡＞45歲病人［13］，可能原因是其肺轉移病灶進(jìn)展緩慢，且大部分經(jīng)過(guò)131I治療后，肺部病灶可逐漸縮小甚至消失［14］。而對于那些肺部轉移灶較大，多次131I治療后不攝取碘的病人，預后較差。

　　2.3復發(fā)率分析兒童及青少年甲狀腺癌的另一特點(diǎn)就是復發(fā)率高，其復發(fā)的主要危險因素有［15-16］：（1）年齡≤10歲。（2）腫瘤直徑＞2cm。（3）多發(fā)病灶。（4）合并淋巴結轉移。（5）肺部轉移。（6）侵襲性的病理亞型。Mayo診所對1940-2008年手術(shù)治療的215例甲狀腺乳頭狀癌（PTC）兒童及青少年甲狀腺癌病人的回顧性分析發(fā)現，在手術(shù)后40年內復發(fā)的病人占32%；術(shù)后20年的局部淋巴結復發(fā)的病人比例高達21%，原發(fā)灶復發(fā)的為7%，而遠處轉移復發(fā)的占5%。即便如此，40年的病死率只有10%，而且22例死亡病人中僅有7例是甲狀腺癌所致，另外15例則均死于非甲狀腺惡性腫瘤［17］。隨訪(fǎng)人群中，年齡＜20歲或＞60歲是復發(fā)率最高的人群，均有著(zhù)40%左右的復發(fā)率。復發(fā)的各區淋巴結的分布情況（圖1）：Ⅰ區（1%），Ⅱ區（12%），Ⅲ區（18%），Ⅳ區（18%），Ⅴ區（17%），Ⅵ區（32%），Ⅶ區（2%）［18］。由于其復發(fā)52%位于下頸部區域，分析其原因主要是初次手術(shù)殘留所致。因此，在第一次手術(shù)時(shí)需要重點(diǎn)評估和清掃Ⅵ、Ⅷ區交界處及Ⅳ區水平。筆者治療組收治的復發(fā)病例與此相仿，特征性的淋巴結復發(fā)位于主動(dòng)脈弓上，頭臂干尾側處的上縱隔區域。

　　治療策略

　　總體而言，兒童及青少年甲狀腺癌病人初治方案與成人相同，包括手術(shù)治療、內分泌治療及放射性131I治療［19］。

　　3.1手術(shù)治療對于腺葉的切除范圍主要有單側腺葉切除和全甲狀腺切除兩種。部分臨床醫生認為，年齡對生存期具有有利的影響，超過(guò)腫瘤特征所預期的行為。因此，他們將大多數兒童及青少年甲狀腺腫瘤分為低危組，并且認為行雙側切除并不降低復發(fā)率，但卻大大增加手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率，故僅行單側甲狀腺腺葉切除術(shù)。但是大多數學(xué)者認為，腫瘤的臨床分期與組織學(xué)特征在決定腫瘤治療方面要與年齡一樣重要。Miccoli等［20］研究了切爾諾貝利核電站事故中發(fā)生的兒童甲狀腺癌，并接受單側腺葉切除術(shù)治療病人，發(fā)現61％的病人有無(wú)法確認的肺或頸部淋巴結轉移，這些病灶只能在追加全甲狀腺切除術(shù)后才能確定。Dinauer等［21］發(fā)現與行次全切除術(shù)或全切除術(shù)的兒童相比（即使為單側癌），行單側腺葉切除的兒童復發(fā)率明顯升高。因此，美國甲狀腺協(xié)會(huì )（ATA）2015年指南中建議對于大多數兒童及青少年的病人行全甲狀腺切除。筆者中心資料顯示，年齡＜10歲的甲狀腺癌病人有3例，全甲狀腺切除后行內分泌抑制治療，并未發(fā)現對病人生長(cháng)發(fā)育產(chǎn)生不良影響。

　　多項的研究表明，兒童及青少年甲狀腺癌病人多為雙側甲狀腺癌及多灶性腫瘤。長(cháng)期分析顯示，與單側腺葉切除術(shù)相比，全甲狀腺切除可降低腫瘤的復發(fā)風(fēng)險，減少帶瘤生存［17］。筆者認為，術(shù)后的復發(fā)將后果嚴重，不應過(guò)多強調保留甲狀腺功能對兒童發(fā)育的影響。全甲狀腺切除，減少術(shù)后復發(fā)、便于隨訪(fǎng)監測，有利于術(shù)后的131I治療。當然若出現嚴重的甲狀旁腺和喉返神經(jīng)損傷，對長(cháng)期生存的質(zhì)量影響也同樣是災難性的。

　　3.1.1中央區淋巴結清掃（1）中央區清掃可以減少再次手術(shù)。大多數的研究證實(shí)，60%的患兒術(shù)前可觸及腫大的淋巴結，另有26%的病人雖然術(shù)前為cN0但術(shù)后病理學(xué)檢查發(fā)現淋巴結轉移。在術(shù)后病理學(xué)標本中，兒童甲狀腺癌的淋巴結轉移發(fā)生率為71%～90%，其中中位轉移發(fā)生率高達80%［22］。因此，2015年ATA指南中建議對于細胞學(xué)證實(shí)甲狀腺癌的兒童及青少年病人，如臨床顯示大范圍甲狀腺外侵犯，且（或）術(shù)前或者術(shù)中發(fā)現局部轉移，建議行中央區淋巴結清掃［23］。這種方式可以減少2次手術(shù)的發(fā)生并提高無(wú)瘤生存期。（2）術(shù)前須行上縱隔淋巴結評估。在一項117例兒童及青少年的區域淋巴結的受累情況研究中，上縱隔淋巴結受累占6%（圖2~3）［24］。因此，對于行中央區淋巴結清掃的病人，需要同時(shí)評估上縱隔淋巴結轉移情況［25］。（3）預防性中央區清掃，應根據腫瘤的大小和外科醫生的經(jīng)驗選擇性進(jìn)行［26］。對于有經(jīng)驗的外科醫生，單側的腫瘤（即使是T1或T2），行預防性同側的中央區清掃的同時(shí)可根據術(shù)中的情況，權衡清掃的利弊，決定是否行對側中央區清掃。不推薦采用摘草莓的方式或者用觸診來(lái)判斷是否進(jìn)行淋巴結清掃。筆者近年收治的相關(guān)復發(fā)病人中，上縱隔復發(fā)并不少見(jiàn)，再行后續手術(shù)治療風(fēng)險極大。