肝性腦病

(一)發(fā)病原因
引起肝性腦病的原發(fā)病有重癥病毒性肝炎、重癥中毒性肝炎、藥物性肝病、妊娠期急性脂肪肝、各型肝硬化、門(mén)-體靜脈分流術(shù)后、原發(fā)性肝癌以及其他彌漫性肝病的終末期，而以肝硬化患者發(fā)生肝性腦病最多見(jiàn)，約占70%。誘發(fā)肝性腦病的因素很多，如上消化道出血、高蛋白飲食、大量排鉀利尿、放腹水，使用安眠、鎮靜、麻醉藥，便秘、尿毒癥、感染或手術(shù)創(chuàng )傷等。這些因素大體都是通過(guò)：
1.使神經(jīng)毒質(zhì)產(chǎn)生增多或提高神經(jīng)毒質(zhì)的毒性效應。
2.提高腦組織對各種毒性物質(zhì)的敏感性。
3.增加血-腦脊液屏障的通透性而誘發(fā)腦病。
(二)發(fā)病機制
肝性腦病的發(fā)病機制迄今尚未完全闡明，在長(cháng)期的基礎研究和臨床實(shí)踐中，人們發(fā)現主要由于肝細胞功能的衰竭，蛋白質(zhì)、氨基酸、糖和脂肪等物質(zhì)代謝障礙，產(chǎn)生的有毒物質(zhì)聚積體內，以及肝臟對毒性物質(zhì)的解毒作用降低等因素的影響，使體內有毒物質(zhì)通過(guò)血-腦脊液屏障，影響中樞神經(jīng)系統功能，嚴重抑制腦組織的正常生理活動(dòng)，而發(fā)生腦病征象。其主要發(fā)病機制有以下幾種學(xué)說(shuō)：
1.氨中毒學(xué)說(shuō) 氨中毒學(xué)說(shuō)在肝性腦病的發(fā)病機制中仍占主導地位。肝性腦病病人往往有血氨(特別是動(dòng)脈血氨)增高，并與肝性腦病的程度有一定的相關(guān)性，也有交叉重疊現象。病人經(jīng)口服廣譜抗生素、乳果糖、低蛋白飲食改變腸道堿性環(huán)境，減少氨的吸收，及導瀉等治療后，隨著(zhù)肝性腦病癥狀的好轉，血氨降低甚至恢復正常。嚴重的肝病和(或)伴門(mén)體側支循環(huán)病人及門(mén)腔分流術(shù)后病人或門(mén)腔分流模型動(dòng)物，飼以高蛋白飲食或口服氯化銨、尿素等后，可出現血氨升高，并表現肝性腦病的臨床癥狀及腦電圖改變，且病人腦脊液內谷氨酰胺、谷氨酸和氨濃度增高。Pappas等觀(guān)察到給家兔輸入氨可導致異常的視覺(jué)誘發(fā)電位，認為氨對神經(jīng)系統有影響。Bosman等應用磁共振譜儀(NMR spectroscopy)也發(fā)現高血氨可使腦皮質(zhì)的谷氨酸可利用度降低。Butterworth報道急、慢性肝衰竭病人血和腦內氨的濃度均增至1mmol/L以上(正常為0.5～0.1)，肝硬化肝性腦病病人更高。均支持氨中毒學(xué)說(shuō)。
(1)血氨升高的原因：
①外源性產(chǎn)氨增加：正常情況下，腸道蛋白質(zhì)的分解產(chǎn)物——氨基酸，部分經(jīng)腸道細菌的氨基酸氧化酶的分解產(chǎn)生氨。血液中的尿素約25%經(jīng)過(guò)胃腸道黏膜血管彌散到腸腔內，經(jīng)細菌尿素酶的作用也形成氨。氨經(jīng)過(guò)門(mén)靜脈重新吸收，絕大部分經(jīng)過(guò)肝臟鳥(niǎo)氨酸-三羧酸循環(huán)把氨與二氧化碳合成為無(wú)毒的尿素而排出，從而解除氨的毒性，是為氨的肝腸循環(huán)。肝臟是人體清除氨并合成尿素的惟一器官。從腸道吸收入血的氨也是在肝臟內合成尿素。因此，門(mén)靜脈血中氨的濃度雖高，而體循環(huán)血中氨的濃度正常。外源性氨主要產(chǎn)生于右半結腸，少量產(chǎn)生于小腸。
肝功能衰竭時(shí)，腸道菌群失調，細菌繁殖旺盛，分泌的氨基酸氧化酶及尿素酶增加;同時(shí)由于胃腸蠕動(dòng)減弱，消化吸收功能低下，腸道內未經(jīng)消化的蛋白質(zhì)含量增多，特別是在高蛋白飲食或上消化道大出血時(shí)更甚，以致腸道內產(chǎn)氨增加。特別是在慢性肝病伴有肝腎綜合征時(shí)，腎功能障礙，血中尿素等非蛋白氮含量增加，大量彌散到腸腔，促使產(chǎn)氨增加。不僅如此，國內方黎明等發(fā)現肝硬化合并Hp(幽門(mén)螺桿菌)感染患者血氨濃度特別是門(mén)靜脈血氨濃度明顯升高，且僅見(jiàn)于肝硬化患者，認為可能是由于Hp尿素酶產(chǎn)生大量的氨被吸收后肝功能代謝降低所致。因此建議對肝硬化患者根除Hp有助于防止高氨血癥和肝性腦病，尤其對已明確Hp感染者顯得更為重要，應引起重視。
腸腔內氨的吸收取決于腸道內pH值。這是由于氨以離子型NH4+(銨鹽)和非離子型NH3(氨)兩種形式存在，兩者在一定的環(huán)境下可互相轉換。氨在pH<6的酸性環(huán)境下，大量生成胺(NH4+)，成為無(wú)毒物質(zhì)，不僅難于通過(guò)血-腦脊液屏障，還可由糞便排出，降低血氨。在堿性(pH>6)環(huán)境下，氨生成增多，生成的NH3被大量吸收，血氨升高。
因此，血氨的來(lái)源主要取決于腸腔蛋白質(zhì)及尿素肝腸循環(huán)的量，氨的生成則取決于腸道細菌氨基酸氧化酶及尿素酶的作用，而氨的吸收則取決于腸腔內的pH值，上述3個(gè)環(huán)節對指導臨床治療具有重要意義。
②內源性產(chǎn)氨增加：正常情況下，體內蛋白質(zhì)水解形成的氨基酸在機體動(dòng)態(tài)轉換過(guò)程中可經(jīng)過(guò)聯(lián)合脫氨作用生成氨或經(jīng)過(guò)脫羥基反應生成胺，再經(jīng)過(guò)單胺氧化酶或二胺氧化酶作用生成氨和醛，谷氨酰胺酶也可將谷氨酰胺或氨基酸水解生成谷氨酸和氨。此外，肝、腦、腎及紅細胞通過(guò)嘌呤核苷酸循環(huán)也可產(chǎn)氨。
肝功能衰竭時(shí)，蛋白質(zhì)合成代謝障礙，分解代謝增強，機體呈負氮平衡狀態(tài)，病人進(jìn)食不足，能量供應不足以維持機體代謝所需。加之病人焦慮、煩躁、躁動(dòng)等，機體所需能量增加。故內源性產(chǎn)氨增加。有人測定肝病患者肌肉活動(dòng)產(chǎn)生的氨可使動(dòng)脈血氨含量增加60%。
③氨的清除不足：正常情況下，氨在體內80%經(jīng)肝細胞線(xiàn)粒體內鳥(niǎo)氨酸循環(huán)將有毒氨(NH3+)合成為無(wú)毒尿素，排出體外。其次NH3+在外周組織(如腦、肌肉)與α-酮戊二酸結合生成谷氨酸，氨再與谷氨酸結合生成谷氨酰胺，谷氨酰胺通過(guò)腎臟，被腎小管細胞內的谷氨酰胺酶水解為谷氨酸與氨，氨擴散至腎小管腔內與氫離子(H+)結合形成NH4+，并與氯離子(Cl-)形成胺鹽(NH4Cl)由尿排出體外。此外還有少量氨經(jīng)肺呼出。
肝功能衰竭和(或)門(mén)體側支循環(huán)時(shí)，主要是：
A.肝臟清除氨的作用減退，這是因為不僅肝細胞數量減少，而且殘存的肝細胞功能也低下，肝細胞線(xiàn)粒體攝取氨的能力降低，催化鳥(niǎo)氨酸循環(huán)的酶活性降低，且由于肝內外門(mén)體側支循環(huán)的建立，腸腔內的氨未經(jīng)肝臟解毒，直接進(jìn)入體循環(huán)。
B.肌肉代謝氨減少，慢性肝病病人大量肌肉喪失。
C.腎臟排氨減少，腎功能不全堿中毒時(shí)，腎小管上皮細胞泌H+減少，NH4+合成減少，且腎小球濾過(guò)率下降，均使氨排出減少;
D.肺呼出減少。是由于合并大量胸腹水時(shí)，肺臟受壓，肺泡氣體交換面積減少。上述因素均造成氨的清除不足，血氨升高。
(2)血氨引起腦病的機制：目前的研究認為血氨升高主要是可干擾腦的能量代謝以及神經(jīng)遞質(zhì)間的平衡，從而引起昏迷。
①干擾腦的能量代謝：血氨增高可使腦組織中大量ɑ-酮戊二酸轉變?yōu)楣劝彼幔倥cNH3+結合成谷氨酰胺，使三羧酸循環(huán)中的ɑ-酮戊二酸耗竭，循環(huán)速度下降，高能磷酸鹽和氧耗減低。在三羧酸循環(huán)過(guò)程中又消耗大量的ATP和還原型輔酶Ⅰ(NADH)，NADH的減少又使呼吸鏈中的遞氫過(guò)程受到阻礙，ATP的生成又減少。此外，氨還可通過(guò)促進(jìn)磷酸果糖激酶活性，增加腦組織內無(wú)氧糖酵解，并直接抑制丙酮酸脫羧酶及有氧代謝，增加乳酸的生成，加重了酸中毒，減少ATP的產(chǎn)生，腦組織內環(huán)境紊亂，正常腦組織的生理活動(dòng)受到影響而出現腦病。
②干擾腦神經(jīng)遞質(zhì)間的平衡：血氨升高，使腦內一些神經(jīng)遞質(zhì)(如乙酰膽堿、γ-氨基丁酸、5-羥色胺、谷氨酸等)的濃度發(fā)生改變，從而干擾了神經(jīng)遞質(zhì)之間的正常平衡，使中樞神經(jīng)系統功能紊亂而出現腦病。主要是谷氨酸是大腦的重要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，谷氨酸缺少則大腦抑制增加。谷氨酰胺合成酶存在于星形膠質(zhì)細胞中，神經(jīng)和星形膠質(zhì)細胞谷氨酰胺受體有調節神經(jīng)興奮性的作用，在肝性腦病的形成中也起重要作用。
③干擾神經(jīng)興奮活動(dòng)的傳導：氨可直接干擾神經(jīng)細胞膜上的鈉-鉀ATP酶的分布及活性，不僅破壞了血-腦脊液屏障的完整性，也影響了神經(jīng)細胞膜的復極，干擾了神經(jīng)興奮活動(dòng)的傳導。谷氨酰胺又是一種很強的細胞內滲透劑，其增加可導致腦神經(jīng)細胞腫脹，繼續發(fā)展而未被控制，可發(fā)生腦水腫、顱內高壓，加重昏迷。
(3)影響血氨升高的因素：消化道出血，高蛋白飲食，腸道菌群失調、增多，肝腎綜合征，低血鉀，堿中毒，繼發(fā)感染、勞累、發(fā)熱等。
然而肝性腦病并不能完全由氨中毒學(xué)說(shuō)進(jìn)行解釋?zhuān)行└涡阅X病病人血氨不高，作者經(jīng)過(guò)測定也發(fā)現部分病人血氨正常，給予支鏈氨基酸等治療可使部分病人肝性腦病好轉，證實(shí)了此現象。且血氨升高的程度也并不與肝性腦病的程度相關(guān)。用降低血氨的治療也不一定有效。在暴發(fā)性肝衰竭病人多數血氨并不高，而肝硬化病人血氨升高也并無(wú)明顯神經(jīng)精神異常。血清氨的測定也并不能代表細胞內氨的濃度，特別是不能代表腦神經(jīng)細胞內氨的濃度。因此，目前多數學(xué)者認為血氨升高并不是引起肝性腦病的惟一因素。然而近年通過(guò)正電子發(fā)射X線(xiàn)斷層照相術(shù)(PET)研究發(fā)現慢性門(mén)體分流性腦病患者腦氨代謝率升高，氨從血中轉移至腦中十分容易，因此認為即使血氨正常也會(huì )發(fā)生腦功能障礙。
2.假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)　20世紀70年代初，美國學(xué)者Fischer提出了該學(xué)說(shuō)，認為是由于中樞神經(jīng)系統神經(jīng)纖維間興奮的傳導過(guò)程中，由于假神經(jīng)遞質(zhì)的參與，干擾了正常神經(jīng)介質(zhì)，使神經(jīng)興奮性不能傳遞到下一個(gè)神經(jīng)元，從而出現意識障礙，即胺遞質(zhì)紊亂。
正常情況下，神經(jīng)沖動(dòng)的傳導是通過(guò)遞質(zhì)來(lái)完成的。神經(jīng)遞質(zhì)分興奮和抑制兩類(lèi)，正常時(shí)兩者保持生理平衡。興奮性神經(jīng)遞質(zhì)有兒茶酚胺中的多巴胺和去甲腎上腺素，乙酰膽堿，谷氨酸和門(mén)冬氨酸等，抑制性神經(jīng)遞質(zhì)只在腦中形成。腦干網(wǎng)狀結構和交感神經(jīng)節后纖維興奮性傳導介質(zhì)主要是兒茶酚胺類(lèi)，兒茶酚胺在中樞神經(jīng)系統的生物合成過(guò)程為：酪氨酸→左旋多巴→多巴胺→去甲腎上腺素。
生物蛋白質(zhì)中的芳香族氨基酸(AAA)如酪氨酸和苯丙氨酸，在腸道細菌氨基酸脫羧酶的作用下，分解為酪胺和苯乙胺。這兩種胺類(lèi)物質(zhì)正常情況下在肝內經(jīng)單胺氧化酶氧化分解而解毒。肝功能衰竭時(shí)，由于肝內酶系統受損，這兩種胺類(lèi)物質(zhì)不能被解毒，經(jīng)門(mén)-體側支循環(huán)進(jìn)入體循環(huán)，并透過(guò)血-腦脊液屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統，經(jīng)過(guò)β-羥化酶的作用，分別形成β-羥酪胺(又稱(chēng)羥苯乙醇胺或鱆胺)和苯乙醇胺，這兩種胺的化學(xué)結構與兒茶酚胺中去甲腎上腺素極為相似，并與之爭奪受體，但并不具有正常遞質(zhì)傳遞神經(jīng)沖動(dòng)的作用或作用很弱(僅有正常去甲腎上腺素生理活性的10%)，因此被稱(chēng)為假神經(jīng)遞質(zhì)。這些假性神經(jīng)遞質(zhì)可取代正常的傳導遞質(zhì)，因而干擾了腦干網(wǎng)狀結構的正常活動(dòng)，抑制了腦功能，出現不同程度的意識障礙。當正常的神經(jīng)傳導遞質(zhì)被假性神經(jīng)遞質(zhì)取代后，則乙酰膽堿能神經(jīng)占優(yōu)勢，錐體外系基底節興奮性增強，病人出現撲翼樣震顫(flappingtremor)，若去甲腎上腺素被取代，則血管張力下降，有效循環(huán)血容量下降，腎灌注量減少，發(fā)生腎前性腎功能衰竭現象。急性肝功能衰竭時(shí)，血漿和腦內酪氨酸、苯丙氨和鱆胺水平增加，而腦內去甲腎上腺素和多巴胺水平降低，且其腦病的嚴重程度與血液中的生物胺增加具有相關(guān)性，臨床應用多巴胺前體物質(zhì)左旋多巴或溴隱停治療，可改善病人腦病癥狀。這些均支持該學(xué)說(shuō)。
但也有報道應用左旋多巴或溴隱停治療對肝性腦病病人并無(wú)明顯療效。也有人試驗給動(dòng)物腦室內大量注入鱆胺并未引起動(dòng)物昏迷。因此該學(xué)說(shuō)也不能完全解釋本病的發(fā)病機制。
另外，近年發(fā)現還有一種真性神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺在本病的發(fā)病中可能起到重要作用。這是由于另一種芳香氨基酸-色氨酸在肝功能衰竭病人血及腦中的濃度均較高。色胺酸是5-羥色胺的前體。正常情況下，色氨酸與白蛋白結合不易透過(guò)血-腦脊液屏障，肝病時(shí)白蛋白合成降低，加之血漿中其他物質(zhì)對白蛋白的競爭性結合造成游離的色氨酸增多。游離的色氨酸通過(guò)血-腦脊液屏障，在腦內經(jīng)羥化酶羥化生成5-羥色胺酸，再經(jīng)脫羧酶脫羧基即成為5-羥色胺，5-羥色胺是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，腦內含量過(guò)多可抑制神經(jīng)精神活動(dòng)及睡眠節律異常，最終與假性神經(jīng)遞質(zhì)協(xié)同作用，導致昏迷。在肝性腦病的發(fā)病中也起重要作用。色氨酸另一代謝產(chǎn)物——5-羥吲哚乙酸(5-HITT)也對腦細胞呼吸具有抑制作用。腦攝取色氨酸可被谷氨酰胺合成抑制藥所抑制，可見(jiàn)高血氨、谷氨酰胺和色氨酸之間是互相聯(lián)系的。
近年來(lái)褪黑素在肝硬化、肝性腦病中的作用業(yè)已引起人們的重視。褪黑素是由松果體分泌的一種具有鎮痛、鎮靜、催眠、神經(jīng)內分泌、免疫等多種功能的激素，且對多種神經(jīng)遞質(zhì)均有調節作用，可以抑制去甲腎上腺素和多巴胺分泌，導致興奮神經(jīng)遞質(zhì)減少，雙重作用促進(jìn)肝性腦病的發(fā)生。可能是由于肝性腦病患者腦內色氨酸增多而導致的血清褪黑素濃度升高。Steindl發(fā)現肝硬化患者褪黑素分泌節律延遲，日間也呈較高水平狀態(tài)。國內吳萬(wàn)春等測定了35例肝性腦病患者血清褪黑素水平更高，肝功能越差血清中濃度越高，并且隨著(zhù)病情穩定，褪黑素水平明顯降低，但仍比正常人較高。在肝性腦病的發(fā)病中起一定作用。
3.氨基酸比例失衡學(xué)說(shuō)　肝臟是體內分解和轉化各種氨基酸的重要器官，除支鏈氨基酸(Branched chain amino acid，BCAA，包括亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸)由骨骼肌和脂肪組織代謝外，幾乎所有必需氨基酸都由肝臟代謝。正常情況下血漿支鏈/芳香族氨基酸之比為3～3.5∶1。
1975年Mumo等首先觀(guān)察到肝功能衰竭病人血漿支鏈氨基酸濃度減少，而芳香族氨基酸(Aromatic amino acid，AAA，包括苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸等)濃度及胰島素濃度增加，提出該學(xué)說(shuō)。
肝功能衰竭肝性腦病時(shí)，其支/芳比例下降到1.0～1.5左右甚至低于1.0。其下降值與腦病程度具有相關(guān)性。這是因為芳香族氨基酸不能被肝臟降解，造成血漿AAA濃度升高。而骨骼肌和脂肪組織是BCAA降解的主要場(chǎng)所，其降解速率又受胰島素調節，在肝功能衰竭時(shí)，胰島素在肝臟內滅活減少，形成高胰島素血癥，促進(jìn)骨骼肌和脂肪組織加速降解BCAA，造成血漿BCAA水平降低。同時(shí)由于BCAA對AAA通過(guò)血-腦脊液屏障的競爭能力削弱，高濃度的AAA不受抑制地迅速通過(guò)血-腦脊液屏障進(jìn)入腦組織，故腦細胞內的芳香族氨基酸(AAA)量明顯增加，在腦神經(jīng)細胞內酪氨酸濃度升高的情況下，酪氨酸脫羧酶的活性增強，酪氨酸脫羧基形成酪胺，再進(jìn)一步經(jīng)β-羥化酶的作用形成對羥苯乙醇胺即假性神經(jīng)遞質(zhì)。同時(shí)由于酪氨酸羥化酶的活性降低，其羥化成二羥苯丙氨酸(即多巴)不足，中樞興奮性遞質(zhì)多巴胺、去甲腎上腺素含量下降，從而導致腦干網(wǎng)狀結構上行激動(dòng)系統及大腦邊緣系統的神經(jīng)功能障礙，發(fā)生昏迷及精神疾病。過(guò)量的苯丙氨酸形成苯乙醇胺，而游離的色氨酸則可衍化為5-羥色胺，共同造成肝性腦病的發(fā)生。因此此學(xué)說(shuō)實(shí)際上是對假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)的補充和發(fā)展。Vogels等用門(mén)體分流鼠與正常鼠同時(shí)輸注乙酰氨，僅實(shí)驗鼠發(fā)生腦病，且通過(guò)檢測實(shí)驗鼠的腦及中樞神經(jīng)系統中谷氨酰胺、芳香族氨基酸明顯高于對照組，認為單純血氨增高并不發(fā)生肝性腦病，谷氨酰胺及芳香族氨基酸在腦內增加，造成腦細胞水腫及谷氨酸、門(mén)冬氨酸的細胞外釋放才能引起肝性腦病。國內閻明等對17例亞臨床型肝性腦病的血清氨及氨基酸譜進(jìn)行研究，發(fā)現血氨水平并不增高，其支/芳氨基酸比例僅為1.25，對照組為3.31，其中以芳香族氨基酸升高為主，而支鏈氨基酸僅纈氨酸降低。表明在肝性腦病的發(fā)病中氨中毒不占主導地位，氨基酸比例失調似可能是促發(fā)肝性腦病的重要因素。氨基酸比例失調學(xué)說(shuō)也難以完整地解釋肝性腦病的全部發(fā)病機制。
4.γ-氨基丁酸學(xué)說(shuō)　1982年以來(lái)，Schafer及Jones等學(xué)者，根據肝性腦病時(shí)血中γ-氨基丁酸(GABA)濃度升高，通過(guò)血-腦脊液屏障增加，以及神經(jīng)元細胞膜表面受體的變化提出了本學(xué)說(shuō)。
GABA為中樞神經(jīng)系統所特有的遞質(zhì)，廣泛存在于腦組織，是中樞神經(jīng)系統主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。GABA在30%～50%的大腦突觸中濃度很高，在突觸前神經(jīng)元內由谷氨酸鹽在谷氨酸脫羧酶的作用下生成，并貯存于突觸神經(jīng)元的囊泡中，此時(shí)并無(wú)生物活性。突觸后GABA受體與另兩種受體蛋白質(zhì)緊密相連，一為苯二氮(BZ)受體，另一為茚防乙毒素，在神經(jīng)細胞膜上形成GABA超分子復合物。所有這些受體部位均參與氯離子內流入突觸后神經(jīng)元產(chǎn)生神經(jīng)抑制作用。當突觸前神經(jīng)元興奮時(shí)，GABA從囊泡中釋放到突觸間隙，與下一神經(jīng)元(突觸后)膜面上的特異性GABA受體結合，引起氯離子轉運通道開(kāi)放，Cl-經(jīng)神經(jīng)元細胞膜裂隙進(jìn)入細胞漿，原先靜止的細胞膜電位處于高度極化狀態(tài)，導致神經(jīng)元突觸后抑制。突觸后神經(jīng)元膜面上的超分子復合體除GABA受體和BZ受體外，還有苯巴比妥受體，因此安定和巴比妥類(lèi)藥物能增強GABA的效能，誘發(fā)肝性腦病。
血中GABA主要來(lái)源于腸道，由谷氨酸經(jīng)腸道內大腸埃希桿菌等在細菌酶的作用下分解而來(lái)，已測得門(mén)靜脈血中GABA比動(dòng)脈血高2倍。正常人來(lái)自門(mén)靜脈循環(huán)的GABA被肝臟攝取，肝內有豐富的GABA轉氨基酶，被迅速分解。肝功能衰竭時(shí)肝臟對GABA的攝取率減低，或經(jīng)過(guò)側支循環(huán)直接入體循環(huán)，導致血中GABA明顯增高，透過(guò)血-腦脊液屏障，進(jìn)入腦組織，發(fā)揮其作用，抑制中樞神經(jīng)功能。動(dòng)物實(shí)驗家兔模型血中GABA濃度比正常對照組高10倍;急、慢性肝病病人血中GABA也顯著(zhù)升高，急性肝性腦病病人最高;應用GABA受體拮抗藥及BZ受體拮抗藥治療肝性腦病的研究可使肝性腦病病人神志及腦電圖改善均支持該學(xué)說(shuō)。
5.其他因素
(1)硫醇類(lèi)：含硫基氨基酸(蛋氨酸、胱氨酸等)在結腸內受細菌作用經(jīng)脫氨基及脫羧基而生成硫醇、甲基硫醇、二甲基硫化物、乙硫醇等。當肝功能衰竭或經(jīng)門(mén)體分流時(shí)，潴留于體循環(huán)血中。一般認為肝臭是由于呼氣中混有甲硫醇及其代謝產(chǎn)物二甲硫和二甲二硫醇所致。這些硫醇類(lèi)物質(zhì)在血中濃度增加，影響大腦功能，可誘發(fā)肝性腦病。動(dòng)物實(shí)驗已經(jīng)證實(shí)，在酒精性肝病病人血中甲硫醇濃度與肝性腦病程度具有相關(guān)性。認為硫醇類(lèi)物質(zhì)也參與了本病的發(fā)生。因為硫醇類(lèi)的化合物可抑制神經(jīng)細胞膜上的鈉-鉀ATP酶，干擾了線(xiàn)粒體的電子傳遞，以及抑制腦內氨的解毒。
(2)短鏈脂肪酸：脂肪酸多來(lái)自腸道，由食物中的脂肪(如三酰甘油)分解，或由氨基酸及糖類(lèi)經(jīng)細菌的作用產(chǎn)生，經(jīng)門(mén)靜脈入血。8個(gè)碳原子以下的脂肪酸即為短鏈脂肪酸(SCFA)。特別是4～6個(gè)碳原子的短鏈脂肪酸(如戊酸、己酸和辛酸)是結腸細菌分解脂肪的產(chǎn)物，同時(shí)由于外周脂肪組織分解代謝增強，肝功能衰竭時(shí)肝臟對血中SCFA的攝取及利用障礙，血中濃度增加，抑制腦組織的氧化磷酸化耦聯(lián)，干擾腦的能量代謝，影響神經(jīng)膜的電生理效應及突觸部位神經(jīng)遞質(zhì)傳導(可與突觸部位神經(jīng)介質(zhì)多巴胺、5-羥色胺等結合)，誘發(fā)肝性腦病。動(dòng)物實(shí)驗SCFA可引起昏迷。其影響部位主要是網(wǎng)狀結構。
(3)谷氨酰胺和α-酮戊二酸：谷氨酸是腦內含量最多的一種神經(jīng)遞質(zhì)，存在于神經(jīng)元細胞的胞質(zhì)內，是神經(jīng)細胞的主要興奮性遞質(zhì)。谷氨酸脫氨基生成α-酮戊二酸，參與三羧循環(huán)，也可與NH3結合生成谷氨酰胺。肝性腦病病人血漿內谷氨酸含量下降，而谷氨酰胺和α-酮戊二酸濃度為正常對照組的4倍。動(dòng)物實(shí)驗也證明后二者均具有神經(jīng)毒性，主要是影響中樞神經(jīng)系統的興奮性與能量代謝。
(4)其他：
①低血糖：由于肝細胞大量壞死，肝內糖原減少，病人進(jìn)食不足，以及肝內6-磷酸葡萄糖酵解酶破壞，糖原分解代謝障礙等因素可致血糖降低，雖不是肝性腦病的主要因素，但可加重昏迷。
②微循環(huán)障礙：肝細胞功能衰竭時(shí)，膽堿酯酶減少，活性降低，乙酰膽堿在體內積聚，引起小血管痙攣性收縮，肝及腦組織微循環(huán)障礙，組織缺血缺氧，使肝解毒能力進(jìn)一步下降，并出現腦水腫，顱內壓增高，導致或加重昏迷。
③水、電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂：病人常因進(jìn)食不足、頻繁嘔吐或腹瀉、脫水或利尿、靜脈輸液不當等因素引起機體內水、電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂。低血鉀、堿中毒可導致或加重昏迷，在肝性腦病晚期常見(jiàn)持續性低血鈉是細胞瀕于死亡的表現。
④內毒素、IL-1、IL-6和TNF：這些細胞因子和中樞神經(jīng)系統內皮細胞的相互關(guān)系可能是通過(guò)血-腦脊液屏障通透性、腦水腫，使膠質(zhì)細胞改變而觸發(fā)，后者又加重細胞損傷。
6.神經(jīng)毒物的協(xié)同學(xué)說(shuō)　綜合上述，肝性腦病確切發(fā)病機制迄今尚未完全闡明，雖已發(fā)現上述不少因素與肝性腦病的發(fā)生有關(guān)，但任何一種學(xué)說(shuō)或因素均不能完全解釋肝性腦病的發(fā)病過(guò)程及臨床表現，因此，Zieve提出肝性腦病的發(fā)生是由于人體兩類(lèi)物質(zhì)或因子相互作用、綜合平衡的結果，即神經(jīng)毒物的協(xié)同學(xué)說(shuō)。
機體內有一類(lèi)物質(zhì)為致昏迷物質(zhì)(如氨、硫醇類(lèi)、短鏈脂肪酸、苯乙醇胺、鱆胺等)，另一類(lèi)為防止昏迷的物質(zhì)(如精氨酸、谷氨酸、左旋多巴及多巴胺等)，在病理情況下，致昏迷物質(zhì)占優(yōu)即可發(fā)生肝性腦病，如防止昏迷的物質(zhì)占優(yōu)，病人可不發(fā)生昏迷或從昏迷中蘇醒。主要的包括：
(1)氨與硫醇及短鏈脂肪酸的協(xié)同作用：Zieve等觀(guān)察到上述三者能互相增強其毒性，引起昏迷，證明了三者之間的協(xié)同作用。
(2)氨與GABA的協(xié)同作用：氨對GABA轉氨酶有抑制作用，使GABA不能轉變成琥珀酸半醛并進(jìn)而轉變?yōu)殓晁徇M(jìn)入三羧酸循環(huán)，因而血氨升高致腦組織內GABA蓄積，加重中樞神經(jīng)系統傳導抑制作用。
(3)氨與芳香族氨基酸的協(xié)同作用：高血氨時(shí)伴有高胰島素血癥，增加肌肉和脂肪組織對支鏈氨基酸的攝取和分解，肝臟對芳香族氨基酸的代謝清除作用降低，血漿中芳香族氨基酸濃度升高，支/芳比值降低，血-腦脊液屏障對AAA轉運增強，AAA大量進(jìn)入腦組織，共同引起肝性腦病。
另外，GABA/BZ抑制性神經(jīng)遞質(zhì)激活理論，認為抑制性神經(jīng)遞質(zhì)互相作用、互相影響，共同加重昏迷。