肥厚型心肌病

(一)發(fā)病原因
1.遺傳性因素 目前認為遺傳因素是主要病因，其依據是本病有明顯的家族性發(fā)病傾向，常合并其他先天性心血管畸形，有些患者出生時(shí)即有本病，本病患者中可見(jiàn)到HLA抗原的遺傳基因型。家族性病例以常染色體顯性遺傳形式傳遞，發(fā)病的型式可是無(wú)癥狀的心肌不對稱(chēng)性肥厚，也可有典型的梗阻癥狀。大約50%～55%的肥厚型心肌病患者有家族史，屬于常染色體顯性遺傳病。肥厚型心肌病的遺傳學(xué)說(shuō)已被公認，且認為與組織相容抗原系統有密切關(guān)系。肥厚型心肌病患者的HLA-DRW4，Ag，B5抗原的檢出率明顯增加。1995年世界衛生組織和國際心臟協(xié)會(huì )心臟命名及分類(lèi)專(zhuān)題委員會(huì )明確指出，是肌節收縮蛋白的基因突變導致了家族性肥厚型心肌病。遺傳缺陷引起發(fā)病的機制有以下設想：
①兒茶酚胺與交感神經(jīng)系統異常，其證據為本病易伴發(fā)神經(jīng)嵴組織疾病、甲亢或胰島素分泌過(guò)多、高血壓，用β受體阻滯劑有效。
②胎兒期室間隔不成比例的增厚與心肌纖維排列不齊，在出生后未正常退縮。
③房室傳導過(guò)速導致室間隔與左室游離壁不同步激動(dòng)和收縮。
④原發(fā)性膠原異常引起異常的心臟纖維支架，使心肌纖維排列紊亂。
⑤心肌蛋白合成異常。
⑥小冠狀動(dòng)脈異常，引起缺血，纖維化和代償性心肌老前輩。
⑦室間隔在橫面向左凸而在心尖心底軸向左凸(正常時(shí)均向左凹)，收縮時(shí)不等長(cháng)，引起心肌纖維排列紊亂和局部肥厚。
2.鈣調節紊亂 臨床研究和實(shí)驗證明肥厚型心肌病患者有鈣調節紊亂，尤其是心肌細胞內鈣濃度升高與心室舒張功能有關(guān)。Wagner等發(fā)現肥厚型心肌病患者心肌細胞內鈣離子受體數量增加，反映電壓依賴(lài)性鈣離子通道密度增高，這種現象不僅存在于肥厚的室間隔，而且存在于厚度正常右心房心肌，提示受體的增加不是一種繼發(fā)性改變，而是一種原發(fā)性缺陷。
(二)發(fā)病機制
本病以心肌肥厚和心臟重量增加為特征，可表現為全心、室間隔、心室游離壁、心尖及乳頭肌肥厚，其中以室間隔肥厚最常見(jiàn)，肥厚的心室壁可超出正常3倍以上，常呈不對稱(chēng)(非同心)性肥厚，即心室壁各處肥厚程度不等部位以左心室為常見(jiàn)，右心室少見(jiàn)。室間隔高度肥厚向左心室腔內突出，收縮時(shí)引起左心室流出道梗阻者，稱(chēng)為“肥厚型梗阻性心肌病”，舊稱(chēng)“特發(fā)性肥厚性主動(dòng)脈瓣下狹窄”;室間隔肥厚程度較輕，收縮期未引起左室流出道明顯梗阻者，稱(chēng)為“肥厚型非梗阻性心肌病”。前乳頭肌也可肥厚，常移位而影響正常的瓣膜功能。心肌高度肥厚時(shí)，左心室腔減小。不成比例的心肌肥厚常使室間隔的厚度與左心室后壁厚度之比≥1.3，少數可達3。有一種變異型肥厚型心肌病，以心尖區的心肌肥厚較著(zhù)。此型的心包下冠狀動(dòng)脈正常，但心室壁內冠狀動(dòng)脈數增多而管腔狹窄。顯微鏡下見(jiàn)心肌細胞排列紊亂，細胞核畸形，細胞分支多，線(xiàn)粒體增多，心肌細胞極度肥大，細胞內糖原含量增多，此外，尚有間質(zhì)纖維增生。電鏡下見(jiàn)肌原纖維排列也紊亂。2/3患者二尖瓣葉增大增長(cháng)，與二尖瓣前葉相對處的左室內膜壁上有一纖維斑塊是二尖瓣與室間隔碰擊所致。各年齡均可發(fā)生本病，但心肌肥厚在40歲以下者比40歲以上者嚴重，此種肥厚與年齡的關(guān)系原因未明。隨病程發(fā)展，心肌纖維化增多，心室壁肥厚減少，心腔狹小程度也減輕，呈晚期表現。肥厚可為非對稱(chēng)性(占90%)、對稱(chēng)性(占5%)及特殊部位肥厚。有些病人可僅表現為右心室肥厚，嚴重者可形成右室流出道梗阻及收縮期壓力階差。根據室壁肥厚的范圍和程度不同，可將本病分為3型：
①非對稱(chēng)性室間隔肥厚;
②對稱(chēng)性左心室肥厚;
③特殊部位肥厚。
1.發(fā)病機制
(1)遺傳因素：肥厚型心肌病可由多個(gè)單基因突變引起，至今已發(fā)現有7個(gè)基因、70余種突變與該病有關(guān)，其中最具特征性的是位于第14號染色體上的肌球蛋白重鏈(MHC)基因突變。雖然不同的基因突變可產(chǎn)生類(lèi)似的心肌肥厚，但有些基因突變似呈良性臨床過(guò)程。約50%肥厚型心肌病病人有家族史，表現為常染色體顯性遺傳，亦可見(jiàn)同一家族中多個(gè)成員自發(fā)地發(fā)生相同基因突變而無(wú)明確家族史者。
1989年，Jarcho等對一個(gè)大的法蘭西-高加索裔家系進(jìn)行了分析，揭示了該病的第1個(gè)染色體位點(diǎn)14q1，從而確認了該病的第1個(gè)易感基因——β-MHC基因。迄今為止，已經(jīng)公認有7個(gè)肌節收縮蛋白基因突變可以導致HCM，它們是：β-肌球蛋白重鏈(β-MHC)、心肌肌鈣蛋白-T(cTn-T)、α-原肌球蛋白(α-TM)、肌球蛋白結合蛋白-C(MyBP-C)、必須性肌球蛋白輕鏈(ELC)、調節性肌球蛋白輕鏈(RLC)和肌鈣蛋白-I(cTn-I)，這些基因突變造成的肌節收縮和(或)調節功能異常可能是HCM的主要原因。
進(jìn)一步研究發(fā)現，不同的基因突變所致HCM的臨床表現及其預后不盡相同，同一基因不同編碼區的突變所致HCM的臨床表現及預后亦有差異，而且同一家系攜帶相同致病基因的成員，也并不全部表現有心肌肥大。上述導致HCM遺傳異質(zhì)性的原因尚不清楚，推測除遺傳因素外，可能還受性別、生活習慣、運動(dòng)方式等因素的影響。此外，血管緊張素轉換酶DD基因型與HCM關(guān)系近年來(lái)亦引起人們的重視。
(2)其他發(fā)病學(xué)說(shuō)：
①毒性多肽(poison polypeptide)學(xué)說(shuō)：該學(xué)說(shuō)認為，由基因突變所產(chǎn)生的異常多肽可與其他心肌成分結合，使正常心肌纖維的生物合成發(fā)生障礙。
②無(wú)效等位基因(null alleles)學(xué)說(shuō)：是指基因突變可生成一種截斷蛋白，使正常肌小節蛋白生成減少，從而影響到粗肌絲或細肌絲的結構與功能，進(jìn)而導致整個(gè)肌小節結構和功能異常。含功能不全蛋白的心肌不能維持正常功能而導致代償機制啟動(dòng)，心肌細胞c-myc、c-fos等原癌基因表達增強，促進(jìn)心肌細胞蛋白質(zhì)合成，從而使心肌纖維增粗，心肌肥大。
(3)鈣通道異常：分析含α-TM基因Asp175Asn突變患者及轉基因鼠的心肌纖維發(fā)現，它們對鈣離子的敏感性均高于正常心肌纖維。因此，在較低的鈣離子濃度時(shí)肌絲的張力較正常為高，肌纖維的收縮能力增強。持續增強的收縮狀態(tài)可誘發(fā)心肌肥厚及心肌舒張功能不全。
(4)兒茶酚胺活性增強：研究表明，胎兒時(shí)期兒茶酚胺產(chǎn)生過(guò)多或活性增強可導致心肌細胞排列紊亂以及室間隔非對稱(chēng)性肥厚;在HCM病人中亦發(fā)現存在兒茶酚胺活性增強和環(huán)磷酸腺苷貯存減少;將去甲腎上腺素加入心肌細胞培養液中，可見(jiàn)心肌細胞內c-myc基因轉錄水平增加了5～10倍，這一反應可被α受體阻滯藥阻遏，被蛋白激酶C活化劑增強，提示去甲腎上腺素可能通過(guò)α受體激活磷酸肌醇酯/蛋白激酶C途徑使c-myc基因表達增加。
2.病理組織學(xué)表現 為心肌細胞極度肥大、排列紊亂，細胞核畸形，肌束結構破壞呈螺旋狀;隨病情發(fā)展，心肌纖維化成分逐漸增多，并可有冠狀動(dòng)脈壁增厚、管腔變小。
肥厚的室間隔于收縮期凸向左室流出道及二尖瓣前葉前移靠近室間隔，是造成左心室流出道狹窄的主要原因。大約25%的患者有流出道梗阻，導致左心室與流出道之間于收縮期出現壓力階差，后者在收縮中期可達到接近重度主動(dòng)脈瓣狹窄時(shí)的壓力階差水平。血流動(dòng)力學(xué)研究表明，二尖瓣前葉在心室收縮時(shí)前移程度，及其貼靠于肥厚室間隔上的時(shí)間，是影響流出道壓力階差及左心室射血時(shí)間延長(cháng)的主要因素。收縮期二尖瓣前葉越早貼靠在室間隔上，壓力階差就越大，射血時(shí)間延長(cháng)就越明顯。此外，凡能降低左室容量的因素，如血管擴張、Valsalva動(dòng)作、下蹲后突然站立等，均可誘發(fā)收縮期壓力階差出現或使其加重;增強心肌收縮力的因素，如緊接室性期前收縮之后的心臟沖動(dòng)等，亦可增加流出道的壓力階差;而握拳動(dòng)作因增加了外周血管阻力，可使壓力階差減小。收縮期壓力階差增高，可使心排出量降低及心室充盈壓升高，通過(guò)刺激迷走神經(jīng)，引起反射性暈厥;心肌細胞排列紊亂引起的嚴重室性心律失常，亦可導致暈厥。
心肌肥厚、心室舒張期順應性降低及左室充盈壓增高，可引起氣短，特別是活動(dòng)后心慌、氣短;心排出量降低導致的心率加快進(jìn)一步縮短左室充盈期，如此形成惡性循環(huán)，降低心臟的儲備功能和運動(dòng)耐量。晚期心肌的收縮及舒張功能均發(fā)生障礙，但以舒張期心肌松弛異常為主。HCM患者冠脈血流的增加不適應室壁增厚的程度，不能滿(mǎn)足肥厚心肌的需氧量，從而導致相對性心肌缺血，故心絞痛相當常見(jiàn)。長(cháng)期缺血可使肥厚的心肌變性、萎縮及纖維化，喪失收縮能力，最終導致左室擴大及充血性心力衰竭。
(三)病理生理
1.左室流出道梗阻　在收縮期，肥厚的心肌使心室流出道狹窄。在非梗阻型，此種影響尚不明顯，在梗阻型則比較突出。心室收縮時(shí)，肥厚的室間隔肌凸入心室腔，在左心室，使處于流出道的二尖瓣前葉與室間隔靠近而向前移位，引起左心室流出道狹窄與二尖瓣關(guān)閉不全，此作用在收縮中、后期較明顯。左心室噴血早期，流出道梗阻輕，噴出約30%心搏量，其余70%在梗阻明顯時(shí)噴出，因此，頸動(dòng)脈波示迅速上升的升支，下降后再度向上成一切跡，然后緩慢下降。流出道梗阻在收縮期造成左心室腔與流出道之間壓力差，流出道與主動(dòng)脈間無(wú)壓力差。有些患者在靜息時(shí)流出道梗阻不明顯，運動(dòng)后變?yōu)槊黠@。
2.舒張功能異常　肥厚的心肌順應性減低，擴張能力差，使心室舒張期充盈發(fā)生障礙，舒張末期壓可以升高。舒張期心腔僵硬度增高，左室擴張度減低，由此心搏量減少，充盈增高且壓迫心室壁內冠狀動(dòng)脈。快速充盈期延長(cháng)，充盈速率與充盈量均減小。
3.心肌缺血　由于心肌需氧超過(guò)冠狀動(dòng)脈血供，室壁內冠狀動(dòng)脈狹窄，舒張期過(guò)長(cháng)，心室壁內張力增高等引起