焦磷酸鈣沉積病

(一)發(fā)病原因
盡管目前已經(jīng)發(fā)現許多環(huán)境與遺傳因素和焦磷酸鈣沉積病有關(guān)，但至今尚未找到具有普遍性的特異性病因，本病的發(fā)生還有待進(jìn)一步的研究。
1.衰老 是焦磷酸鈣沉積病的一個(gè)主要相關(guān)因素。以往的研究結果表明，正常人膝關(guān)節滑液中的焦磷酸濃度隨著(zhù)年齡的增長(cháng)而升高，提示這種與年齡有關(guān)的滑液成分的改變與本病有著(zhù)密切的聯(lián)系。近年來(lái)發(fā)現有一種老年性淀粉樣蛋白可以與焦磷酸或鈣離子緊密結合，但這種淀粉樣蛋白似乎與焦磷酸鈣沉積病并不呈正相關(guān)，而且組織學(xué)上證明這種淀粉樣蛋白在軟骨中沉積的部位與鈣質(zhì)沉積的部位并不相同。此外一些間接的證據提示老年常見(jiàn)的骨關(guān)節炎與本病呈正相關(guān)，但這種相關(guān)性還有待于進(jìn)一步研究。
2.遺傳因素 一些家族性焦磷酸鈣沉積病，表現為常染色體顯性遺傳的遺傳方式。這類(lèi)患者往往伴有原發(fā)軟骨成分和結構的異常。文獻報道，一組瑞典的家族性焦磷酸鈣沉積病例的研究發(fā)現，在焦磷酸鈣結晶形成前就出現軟骨中蛋白多糖的缺失，而美國和法國的關(guān)節軟骨鈣質(zhì)沉積病例的研究則提示本病有焦磷酸代謝的異常，細胞內焦磷酸濃度升高。但是在英國的5個(gè)焦磷酸鈣沉積病家族中卻并未發(fā)現他們的關(guān)節滑液中有任何明顯的異常。這些研究結果表明，焦磷酸鈣沉積病的發(fā)生可能存在著(zhù)不同的機制。
3.代謝因素 體外實(shí)驗的結果都促使人們推斷，焦磷酸鈣沉積病可能是由于機體某些代謝機制紊亂造成焦磷酸代謝的異常。這些可能的代謝異常機制包括：
(1)由于以下原因造成焦磷酸的降解減少：
①堿性磷酸酶濃度的下降;
②由于存在一些抑制堿性磷酸酶的離子(如甲狀旁腺機能亢進(jìn)引起的高鈣血癥，血色素沉著(zhù)癥引起的鐵離子濃度的升高，Wilson病引起的銅離子濃度升高等);
③低鎂血癥。
(2)由于血色素沉著(zhù)癥或Wilson病造成的成核劑濃度升高而加快成核反應，使焦磷酸鈣更易沉積。
(3)高鈣血本身可以加速焦磷酸鈣的沉積。
(4)甲狀旁腺機能亢進(jìn)時(shí)，甲狀旁腺素可以激活更多的腺苷酸環(huán)化酶，從而增加焦磷酸的來(lái)源。
4.骨關(guān)節炎和關(guān)節損傷 無(wú)論是從組織學(xué)還是流行病學(xué)的研究結果來(lái)看，至少就膝關(guān)節而言，焦磷酸鈣沉積病和骨關(guān)節炎是密切相關(guān)的，但至今仍未闡明其機制。而繼發(fā)于一些關(guān)節疾病(如幼年性關(guān)節炎的晚期并發(fā)癥)和關(guān)節外傷的焦磷酸鈣沉積病在臨床上也并不罕見(jiàn)，復習文獻大量有關(guān)骨科手術(shù)后焦磷酸鈣沉積病的患病率明顯增高的報道，如半月板切除術(shù)、腰椎間盤(pán)摘除術(shù)和骨軟骨炎術(shù)后。一般情況下，一個(gè)在關(guān)節病變的基礎上發(fā)生焦磷酸鈣沉積的病例，往往更傾向于發(fā)生骨質(zhì)肥厚，以至于有人認為焦磷酸鈣沉積并不是一個(gè)獨立的疾病，而更應該將其看成是許多關(guān)節疾病或關(guān)節外傷的一個(gè)病理過(guò)程，也有人認為焦磷酸鈣沉積本身就可造成骨質(zhì)增生或骨的結構重建。但是有一個(gè)疾病例外，類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎與焦磷酸鈣沉積病呈現一種負相關(guān)的聯(lián)系，無(wú)論是從有對照的放射學(xué)研究還是從大量病例的關(guān)節滑液分析結果來(lái)看，都支持這一點(diǎn)。而另一些研究也表明，雖然在骨關(guān)節炎患者的關(guān)節滑液內焦磷酸的濃度是升高的，但是在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的病例中其濃度卻是降低的，這一差別仿佛與后者的軟骨細胞活性和其過(guò)度增殖更有關(guān)系，而類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎關(guān)節滑膜血管翳對焦磷酸的吸收清除功能只起了輔助作用。痛風(fēng)與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎也呈現負性相關(guān)，于是有人提出可能類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者的體內存在一種非特異性的結晶抑制因子可以抑制無(wú)機鹽類(lèi)的晶體沉積。
(二)發(fā)病機制
1.焦磷酸鈣的代謝 焦磷酸是體內多種生化代謝反應的中間產(chǎn)物，盡管每人每天可產(chǎn)生數公斤的焦磷酸，但由于體內無(wú)處不在的焦磷酸酶不斷將焦磷酸降解為正磷酸，無(wú)論是其細胞內的濃度還是細胞外的濃度都維持在一個(gè)很低的水平，約1μmol/L。雖然焦磷酸分子中也有一個(gè)高能磷酸鍵，但對于哺乳動(dòng)物來(lái)說(shuō)，焦磷酸從來(lái)就未作為能量物質(zhì)儲存在體內。
焦磷酸的許多生物功能已逐漸被人們所認識，包括參與細胞內鈣離子的轉運、核苷酸的運輸、調節酶的活性、細胞內顆粒的儲存以及對有絲分裂的影響。近年來(lái)還發(fā)現焦磷酸在骨質(zhì)的礦化過(guò)程中起著(zhù)重要作用，焦磷酸與羥基磷灰石的表面有著(zhù)高度的親和力，一定濃度的焦磷酸在羥基磷灰石的核化起始階段及以后的生長(cháng)階段是必需的，低于這一濃度將不能啟動(dòng)核化作用，而高于這一濃度又會(huì )抑制整個(gè)礦化過(guò)程。堿性磷酸酶是細胞外的主要焦磷酸降解酶，它的活性往往決定了羥基磷灰石的形成和生長(cháng)。
細胞外的焦磷酸來(lái)源至今尚未明了，因為幾乎所有產(chǎn)生焦磷酸的三磷酸核苷酸依賴(lài)的生化反應都發(fā)生在細胞內，而焦磷酸已被證明是不能簡(jiǎn)單擴散而通過(guò)細胞膜的，以前的確曾在線(xiàn)粒體膜上發(fā)現存在一個(gè)焦磷酸-ADP的轉運系統，但在細胞膜上仍未發(fā)現有類(lèi)似的主動(dòng)或是易化轉運系統。有人推測細胞外的焦磷酸可能通過(guò)以下機制產(chǎn)生：在細胞分裂、損傷或是胞吐過(guò)程中會(huì )有一些三磷酸核苷酸漏出細胞外，現已證明在焦磷酸關(guān)節炎的滑液中ATP會(huì )有顯著(zhù)的提高，這些三磷酸核苷酸在細胞外焦磷酸酶的作用下降解為核苷酸和焦磷酸，而后者通常很快又被細胞外膜上的堿性磷酸酶降解為正磷酸，這一步驟需要鎂離子的參與，而整個(gè)過(guò)程受到細胞膜上的5’-核苷酸酶的調控。
與正常人的膝關(guān)節相比，慢性焦磷酸關(guān)節病和單純骨關(guān)節炎患者的滑液中焦磷酸濃度有顯著(zhù)的提高，而他們血漿和尿中的焦磷酸濃度往往是正常的。對于焦磷酸鈣沉積的急性膜炎的病例則很少發(fā)現其滑液中的焦磷酸濃度上升，對于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的患者其濃度甚至低于正常值，這可能與后者，處于一個(gè)炎性狀態(tài)所造成局部血管通透性升高有關(guān)。但是關(guān)于磷酸、焦磷酸酶、堿性磷酸酶以及5’-核苷酸酶的實(shí)驗室方面的數據，至今還未取得較為一致的結果。一些體外實(shí)驗表明，軟骨細胞可能是關(guān)節內過(guò)多焦磷酸的主要來(lái)源，特別是正在生長(cháng)中的軟骨和骨關(guān)節炎患者的軟骨常常能顯著(zhù)提高細胞外的焦磷酸濃度。
2.焦磷酸鈣晶體的形成 焦磷酸鈣共有12種晶體結構，但在人體沉積時(shí)僅限于兩種晶體形式：?jiǎn)涡本c三斜晶。與痛風(fēng)的尿酸鈉晶體沉積不同的是，焦磷酸鈣晶體的沉積往往需要更為特殊的生理與生化環(huán)境，至今為止世界上還未建立一種可供研究的焦磷酸鈣沉積病的動(dòng)物模型，一些主要的實(shí)驗數據來(lái)自于體外人工建立的一些膠體模型明膠和膠原構成的體系)。目前較為肯定的結論有：
(1)組織基質(zhì)內的鎂離子可以抑制焦磷酸鈣晶體形成初期的核化過(guò)程及以后晶體的生長(cháng)過(guò)程，并能增加焦磷酸鈣的溶解度，具有類(lèi)似作用的還有正磷酸、硫酸軟骨素等，但蛋白多糖在整個(gè)過(guò)程中起到了“土壤”的作用：蛋白多糖依靠其豐富的碳骨架支鏈可以通過(guò)結合Ca2 、Mg2 、PO43-及其他一些小分子激活劑或抑制劑對晶體的形成過(guò)程起到一個(gè)總的調控作用。
(2)另一方面，基質(zhì)中的Fe3 、Fe2 、尿酸鈉的晶體微粒則有促進(jìn)焦磷酸鈣晶體核化與生長(cháng)的作用，而羥基磷灰石微粒由于它與焦磷酸鈣的親和力可以使已經(jīng)形成的焦磷酸鈣晶體得以持續的生長(cháng)。近年來(lái)還發(fā)現一些膠原蛋白和酸性磷脂也有促進(jìn)晶體形成的作用，但有待于進(jìn)一步的證實(shí)。
(3)焦磷酸鈣的單斜晶與三斜晶的形成是一個(gè)緩慢的過(guò)程，常常需要經(jīng)過(guò)許多中間狀態(tài)的晶體形式才能最終形成最穩定的三斜晶體，這一不斷發(fā)生的晶體形成—溶解—再構造的過(guò)程本身就可以改變晶體周?chē)h(huán)境中的各種離子濃度，從而加速晶體的沉積。
組織學(xué)的研究發(fā)現，焦磷酸鈣晶體的沉積似乎僅限于纖維軟骨和透明軟骨(也偶見(jiàn)于關(guān)節囊或肌腱者)中間帶附近的軟骨膠原基質(zhì)中，在病理切片上往往可以見(jiàn)到基質(zhì)中蛋白聚糖的降解或缺失，而在焦磷酸鈣晶體周?chē)⒎蚀蠡蚧能浌羌毎杏写罅刻K丹紅染色陽(yáng)性的脂質(zhì)顆粒。這就更加提示蛋白聚糖作為“土壤”對軟骨基質(zhì)的微環(huán)境起到穩定的作用，它的破壞往往造成了微環(huán)境的紊亂，從而造成焦磷酸鈣晶體的沉積。而脂質(zhì)沉積是晶體沉積的原因，還是繼發(fā)的結果還有待于進(jìn)一步研究。
3.晶體誘導的炎性反應 體外或體內實(shí)驗都已證明焦磷酸鈣晶體可以引起急性炎癥反應，例如在假性痛風(fēng)中它可以同時(shí)通過(guò)經(jīng)典和旁路途徑來(lái)激活補體，使滑液中的C3濃度升高而引起炎癥反應;在一些體外實(shí)驗中焦磷酸鈣晶體還可激活Hageman因子，并進(jìn)一步產(chǎn)生激肽釋放酶、緩激肽、纖維蛋白溶酶等，炎性介質(zhì);此外它還可干擾生物膜的活性，使溶酶體、紅細胞、中性粒細胞發(fā)生裂解，當晶體被中性粒細胞吞噬后，則會(huì )導致該細胞釋放超氧離子、溶酶體酶、趨化因子和花生四稀酸類(lèi)的炎性介質(zhì)。這種晶體與細胞或炎性介質(zhì)的作用主要是通過(guò)與晶體的直接接觸引發(fā)的。此外焦磷酸鈣晶體還與一些帶有正電荷或負電荷的蛋白，特別是免疫球蛋白，有較高的親和力，當IgG與晶體結合后往往會(huì )發(fā)生構象的改變，從而導致進(jìn)一步的炎性反應。而另外一些蛋白，如含apo B(beta)的低密度脂蛋白與晶體結合后可以抑制晶體介導的中性粒細胞的裂解反應。這種類(lèi)似的現象其實(shí)也存在于其他的結晶性關(guān)節炎中，例如α-2HS糖蛋白可以抑制羥基磷灰石介導的中性粒細胞釋放超氧離子的反應。
焦磷酸鈣沉積造成的慢性炎癥及其損害可能與滑膜的持續性炎癥和局部細胞的生化代謝改變有關(guān)，但其機制顯然與急性炎癥反應不同。皮下注射焦磷酸鈣所造成的慢性肉芽腫樣反應可以持續好幾周，其炎性反應程度要比皮下注射尿酸鈉更為劇烈，類(lèi)似的成纖維細胞增生及膠原沉積現象還可見(jiàn)于機體對其他晶體，如石棉和二氧化硅的反應。
4.晶體的脫落 很早人們就發(fā)現，在模仿病變關(guān)節內的微環(huán)境所建立的體外模型中，焦磷酸鈣晶體是很難核化并成長(cháng)起來(lái)的，于是就提出了關(guān)節滑液中的焦磷酸鈣晶體可能是從周?chē)浌侵幸殉练e的晶體上脫落所形成，這一過(guò)程往往伴有原有晶體體積的縮小、軟骨基質(zhì)的改變甚至是軟骨骨折。這一假說(shuō)被以下事實(shí)所證實(shí)：
①用焦磷酸鈣晶體溶解液沖洗關(guān)節腔時(shí)往往會(huì )適得其反，誘發(fā)或加重假性痛風(fēng)的發(fā)作，類(lèi)似的現象還可見(jiàn)于甲狀旁腺切除術(shù)等造成體內鈣離子濃度突然降低的情況;
②假性痛風(fēng)還常繼發(fā)于關(guān)節外傷，特別是急性擠壓傷;
③假性痛風(fēng)常與敗血癥合并存在(由于敗血癥時(shí)體內一些酶的作用而造成晶體的溶解);
④甲狀腺素替代治療時(shí)，由于改變了軟骨的膠體基質(zhì)而導致假性痛風(fēng)的發(fā)作。
其他一些更為直接的證據來(lái)自影像學(xué)：在假性痛風(fēng)發(fā)作時(shí)，常發(fā)現伴有原有軟骨鈣質(zhì)沉積影的縮小，而在一些焦磷酸關(guān)節病患者的隨訪(fǎng)過(guò)程中，這種軟骨鈣質(zhì)沉積影的縮小常伴有軟骨的局部缺失。
盡管脫落下來(lái)的焦磷酸鈣晶體常被中性粒細胞或滑膜細胞吞噬并進(jìn)一步處理，但這是一個(gè)緩慢的過(guò)程，在急性發(fā)作的間歇期也總能在滑液中檢測到焦磷酸鈣晶體的存在。然而究竟是何種機制最終中止了急性發(fā)作并使關(guān)節在發(fā)作間期能夠“容忍”這“炎癥誘導”晶體的存在，至今尚無(wú)滿(mǎn)意的解釋。但有一點(diǎn)可以肯定，晶體最終被一層抑制性蛋白所包裹的假說(shuō)要比晶體最終發(fā)生結構改變導致機制因此發(fā)生改變的假說(shuō)要更合理一些。