痛風(fēng)和高尿酸血癥

(一)發(fā)病原因
高尿酸血癥是臨床生化檢查中常遇到的問(wèn)題。正常人每天產(chǎn)生的尿酸如果生成速率與排出率相當，則血尿酸值能保持恒定狀態(tài)，否則可造成高尿酸血癥。有關(guān)高尿酸血癥的病因與分類(lèi)，可大致分為產(chǎn)生過(guò)多型的代謝性原因(10%)與排泄不良型的腎臟性原因(90%)。
1.遺傳因素 從古代即已發(fā)現痛風(fēng)有家族性發(fā)病傾向。原發(fā)性痛風(fēng)患者中，10%～25%有痛風(fēng)的陽(yáng)性家族史，從痛風(fēng)病人近親中發(fā)現15%～25%有高尿酸血癥。因此認為原發(fā)性痛風(fēng)是染色體顯性遺傳，但外顯性不完全。高尿酸血癥的遺傳情況變異極大，可能為多基因性。很多因素均可影響痛風(fēng)遺傳的表現形式，如年齡、性別、飲食及腎功能等。現已確定有兩種先天性嘌呤代謝異常癥是性連鎖的遺傳，即次黃嘌呤-鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉移酶(HGPRT)缺乏型及5-磷酸核糖-1-焦磷酸合成酶(PRPP synthetase)活性過(guò)高型，女性為攜帶者，男性發(fā)病。在繼發(fā)性痛風(fēng)中，肝糖貯積病Ⅰ型(von Gierke病)是染色體隱性遺傳。總之，尚須找到各型痛風(fēng)更為特異性的表現型后，才能明確遺傳模式。
次黃嘌呤-鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉移酶(hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase，HGPRT)為嘌呤代謝中的重要補救酶(salvage enzyme)，具有催化次黃嘌呤或鳥(niǎo)嘌呤轉化成各自核苷單磷酸IMP(次黃嘌呤核苷酸)或(3MP(鳥(niǎo)嘌呤核苷酸)的功能，PRPP為其作用底物。HGPRT提供了一條替代路徑來(lái)合成核苷酸，這種特性使其在雜交瘤(hybridoma)技術(shù)中(使用HAT培養液)能起篩選存活細胞的作用;在臨床研究方面，HGPRT完全缺乏，造成了PRPP蓄積，加速了嘌呤合成，最終造成尿酸的生成過(guò)多。
這種HGPRT完全缺乏所造成的臨床疾病稱(chēng)為L(cháng)esch-Nyhan綜合征候群(Lesch-Nyhan syndrome)，為一性連鎖遺傳病。病情始自幼兒期，最典型的臨床特征為自殘癥(self-mutilation)、舞蹈癥、智能不全等神經(jīng)癥狀;又因過(guò)量的尿酸，導致痛風(fēng)、腎結石等，病人常因感染或腎衰竭而早逝，其發(fā)病率白種人中約每10萬(wàn)新生嬰兒中有1例。HGPRT酶仍具部分活性的患者也可以發(fā)生這一綜合征候群，其臨床癥狀常以痛風(fēng)和(或)尿路尿酸結石為主，可無(wú)或僅有輕微的神經(jīng)癥狀。
林孝義等過(guò)去的研究，中國臺灣人紅細胞中HGPRT酶活性為每分鐘1.00～2.20nmol/mg蛋白質(zhì)，并就嚴重痛風(fēng)或異常神經(jīng)癥狀的患者與家庭進(jìn)行分析，結果證實(shí)了3例Lesch-Nyhan綜合征候群。第1例是4歲兒童，有明顯的自殘行為、舞蹈癥及智能不全，尿液及B超檢查顯示在腎臟組織與尿路系統有大量的尿酸鈉鹽結晶沉淀，且其HG-PRT酶活性完全缺乏。經(jīng)分析病人的家譜，發(fā)現其3位舅父均于3歲前因類(lèi)似癥狀而死亡，故推知這是性連鎖遺傳疾病，患者的外祖母與母親為HGPRT基因缺陷的攜帶者。第2例為1歲的小男孩，因尿布上有黃結晶及高尿酸血癥而證實(shí)，他的弟弟也在3個(gè)月時(shí)因HGPRT、完全缺乏而證實(shí)為相同疾病，故知亦為性連鎖遺傳。
痛風(fēng)研究的最大突破是對嘌呤代謝途徑，尤其是HGPRT酶的了解。中國臺灣第1例Lesch-Nyhan綜合征候群男童的發(fā)病已證實(shí)為基因點(diǎn)狀突變(pointmutation)所致。
2.相關(guān)疾病因素 痛風(fēng)常伴有高血壓病、高三酰甘油血癥、動(dòng)脈硬化、冠心病及2型糖尿病(NIDDM)。在老年痛風(fēng)患者死亡原因中，心血管因素超過(guò)腎功能不全。但痛風(fēng)與心血管疾病之間并無(wú)直接因果關(guān)系，只是二者均與肥胖、飲食因素有關(guān)，限制飲食或降低體重均可改善病情。其他伴有痛風(fēng)的疾病，如骨髓增生性疾病和溶血性貧血、慢性腎病、腎性尿崩癥、鉛中毒、鈹中毒、類(lèi)肉瘤、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、Down癥候群及銀屑病等，是由于核酸加速分解導致尿酸過(guò)多和(或)因腎臟排泄尿酸減少所致。
3.嘌呤代謝與清除因素 首先了解尿酸的物理化學(xué)性質(zhì)(圖1)。尿酸為三氧嘌呤(trioxypurine)，呈弱酸性，其解離常數(PKa)分別為5.75(第9個(gè)氮位解離)和10.3(第3個(gè)氮位解離)。其解離度和血液pH值有關(guān)。人體血液的pH為7.4，血清中約98%的尿酸為游離狀態(tài)的尿酸離子，它可和鈉結合成為尿酸鈉鹽(monosodium urate)。在正常生理狀態(tài)下，人類(lèi)血清尿酸在7mg/dl左右即達飽和狀態(tài)，尿酸在超飽和狀態(tài)時(shí)容易形成針狀微結晶體析出，以痛風(fēng)石的形式沉積在關(guān)節軟骨、滑膜等結締組織。腎髓質(zhì)因鈉濃度較高，易導致微小痛風(fēng)石沉淀于腎間質(zhì)組織，造成間質(zhì)組織炎，久而久之可導致尿酸鈉鹽腎病變(urate nephropathy)。
尿酸是人類(lèi)嘌呤代謝的最終產(chǎn)物。人體尿酸有兩個(gè)來(lái)源，由體內氨基酸、核苷酸及其他小分子化合物合成和核酸分解代謝而來(lái)的為內源性，約占體內總尿酸的80%。對高尿酸血癥的發(fā)生，內源性代謝紊亂較外源性因素更為重要。高嘌呤飲食可使血尿酸濃度升高，甚至達到相當于痛風(fēng)患者的程度。雖然高嘌呤飲食并非痛風(fēng)的原發(fā)病因，但大量吸收嘌呤可使細胞外液尿酸值迅速發(fā)生變化，常是痛風(fēng)性關(guān)節炎急性發(fā)作的誘因。
參與尿酸代謝的嘌呤核苷酸有次黃嘌呤核苷酸(IMP)、腺嘌呤核苷酸(AMP)及鳥(niǎo)嘌呤核苷酸(GMP)3種。其合成代謝有兩條途徑：一是主要途徑，即生物合成(biosynthesis)，從非嘌呤基的前體，經(jīng)過(guò)一系列步驟合成次黃嘌呤核苷酸(IMP)，而后轉換腺嘌呤核苷酸(AMP)或鳥(niǎo)嘌呤核苷酸(GMP);二是補救途徑(salvage pathway)，直接從肝臟中來(lái)的嘌呤堿基(purine base)合成嘌呤核苷酸(nucleotide)，如腺嘌呤(adenine)→腺嘌呤核苷酸，次黃嘌呤(hypoxanthine)→次黃嘌呤核苷酸，或鳥(niǎo)嘌呤(guanine)→鳥(niǎo)嘌呤核苷酸。嘌呤代謝速度受5-磷酸核糖-1-焦磷酸(PRPP)和谷氨酰胺(glutamine)的量以及鳥(niǎo)嘌呤核苷酸、腺嘌呤核苷酸和次黃嘌呤核苷酸對酶的負反饋控制來(lái)調節。
人類(lèi)尿酸生成的速度主要決定于細胞內PRPP的濃度，而PRPP合成酶、次黃嘌呤-鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉移酶(hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransfer-ase，HGPRT)、磷酸核糖焦磷酸酰胺轉移酶(phosphoribosyl pyrophosphate aminotransferase)及黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase)為其中重要的酶，而磷酸核糖焦磷酸酰胺轉移酶為限速反應酶。
研究發(fā)現，正常人體內尿酸池的尿酸，平均為1200mg，每天產(chǎn)生750mg，約2/3經(jīng)腎臟清除，1/3由腸道排出體外。尿酸大部分是以游離尿酸鈉鹽形式由腎臟排出的，少部分尿酸可被破壞，主要是分泌人腸道的尿酸被細菌分解為尿囊素(allantoin)和二氧化碳。在痛風(fēng)患者并未發(fā)現尿酸分解減低，實(shí)際上，在高尿酸血癥時(shí)，特別是發(fā)生腎功能衰竭后，進(jìn)入腸腔分解的尿酸只會(huì )增加，成為重要的二線(xiàn)防御。因此，嘌呤合成代謝增高和(或)尿酸排泄減少是痛風(fēng)患者血清尿酸值增高的重要機制。
進(jìn)食嘌呤飲食5天后，發(fā)現90%痛風(fēng)患者屬于尿酸排除不良型，但其腎功能仍正常，主要是腎臟排除尿酸的閥值較正常人高。病人的血尿酸值超過(guò)正常人1～2mg/dl才開(kāi)始有相當的尿酸排泄。該缺陷在尿酸量正常者中尤為明顯。腎臟排泄尿酸有賴(lài)于腎小球濾過(guò)、近端腎小管再吸收(98%～100%)、分泌(50%)和分泌后再吸收(40%～44%)，Henle上升支及集合管，也可回吸收少量尿酸，最終排泄量占濾過(guò)的6%～12%。藥物引發(fā)的高尿酸血癥如利尿劑、小劑量阿司匹林、抗結核藥物或器官移植后的抗排斥藥，環(huán)孢素A均和分泌作用的抑制有關(guān)。病人多飲水，保持尿量及堿化尿液pH值，對降低尿酸防止腎結石形成及尿酸鈉腎病有重要意義。
(二)發(fā)病機制
1.發(fā)病機制 擁有尿酸(氧化)酶(uricase)的物種，能將尿酸轉化為溶解性較高、更易排出的尿囊素(allantoin)，故血清尿酸水平低而無(wú)痛風(fēng)存在。人(Homo sapient)和幾種類(lèi)人動(dòng)物(hominoid species)是在進(jìn)化過(guò)程中發(fā)生尿酸氧化酶基因突變性滅活的，從這點(diǎn)來(lái)說(shuō)，人類(lèi)的高尿酸血癥是尿酸分解代謝的先天性缺陷造成的。溶解狀態(tài)的尿酸，作為活性氧包括由氧和超氧化氮衍生的過(guò)氧亞硝酸鹽的清除劑(scavenger)，可能是于人有利的。高尿酸血癥血清中尿酸濃度取決于尿酸生成和排泄速度之間的平衡。人體內尿酸有兩個(gè)來(lái)源，一是從富含核蛋白的食物中核苷酸分解而來(lái)的，屬外源性，約占體內尿酸的20%;二是從體內氨基酸、磷酸核糖及其他小分子化合物合成和核酸分解代謝而來(lái)的，屬內源性，約占體內總尿酸的80%。對高尿酸血癥的發(fā)生，顯然內源性代謝紊亂較外源性因素更為重要。核素示蹤研究，正常人體內尿酸池的尿酸平均為1200mg，每天產(chǎn)生約750mg，排出500～1000mg，約2/3經(jīng)尿排泄，另1/3由腸道排出，或在腸道內被細菌尿酸氧化酶分解。正常人體內血清尿酸濃度在一個(gè)較窄的范圍內波動(dòng)，國內正常男性平均值為339μmol/L(5.7mg/dl)，女性平均值為256μmol/L(4.3mg/dl)，血尿酸水平的高低受種族、飲食習慣、年齡以及體表面積等多種因素的影響。一般而言，尿酸隨年齡的增加而增高，尤以女性絕經(jīng)期后更為明顯，男性常較女性為高，但女性絕經(jīng)期后血尿酸水平可與男性者接近，臨床上常以超過(guò)上述平均值或高于同性別正常人均值兩個(gè)標準差(SD)以上為高尿酸血癥。由于痛風(fēng)是由尿酸晶體而非溶解狀態(tài)尿酸引起的，因此“高尿酸血癥”是由尿酸在體液中的溶解度而非尿酸水平的統計學(xué)分布決定的。單位時(shí)間內尿酸生成量超過(guò)處理即保持溶解的能力，就有尿酸單鈉晶體在細胞外沉積下來(lái)。外周關(guān)節的溫度(膝關(guān)節約32℃，踝關(guān)節約29℃)，也使尿酸溶解度大為減低。如再觸發(fā)炎癥反應，即可發(fā)生痛風(fēng)。
(1)對導致過(guò)量嘌呤生物合成的機制，可能有分子缺陷;如嘌呤代謝酶的數量增多或活性過(guò)高;酶活性降低或缺乏。
①酶的數量增多或活性過(guò)高：
A.磷酸核糖焦磷酸酰胺轉移酶(PRPPT)數量增多和活性增高：此酶是限速反應酶，能催化形成1-氨基-5-磷酸核糖(PRA)反應，PRPPAT增多，PRA生成也增多，使次黃嘌呤核苷酸合成增多，以致尿酸生成增多。腺苷酸或鳥(niǎo)苷酸減少時(shí)，對此酶的抑制減低。尿酸生成增多。
B.PRPP合成酶活性增高：此酶能促進(jìn)核酸和嘌呤堿的合成，使尿酸生成增多。
C.黃嘌呤氧化酶(XO)活性增高：此酶可加速次黃嘌呤氧化成黃嘌呤，進(jìn)而加速黃嘌呤生成尿酸。XO活性增高，系由于繼發(fā)性肝臟內酶誘導作用所致，并非先天缺陷。
D.谷胱甘肽還原酶過(guò)多：此酶過(guò)多可催化還原型磷酸煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(IVADPH)和氧化型谷胱甘肽(GSSG)，變成煙酰胺腺嘌呤二苷酸磷酸(NADP)和還原型谷胱甘肽(GSH)。NADP為磷酸戊糖環(huán)路的輔酶，過(guò)多時(shí)可促進(jìn)磷酸戊糖環(huán)路，從而使5-磷酸核糖合成增多，由此導致磷酸核糖焦磷酸(PRPP)增多，尿酸產(chǎn)生增多。
②酶活性降低或缺乏：
A.次黃嘌呤-鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉移酶(HGPRT)缺乏：此酶能促使次黃嘌呤轉換成次黃嘌呤核苷酸、鳥(niǎo)嘌呤轉換成鳥(niǎo)苷酸，當HGPRT缺乏時(shí)，PRPP消耗減少，PRPP積累，因而使尿酸生成增多。
B.葡萄糖-6-磷酸酶缺乏：可引起Ⅰ型糖原累積癥。6-磷酸葡萄糖不能變?yōu)槠咸烟牵x轉向磷酸葡萄糖酸，部分再轉變?yōu)?-磷酸核糖。
C.谷氨酰胺酶缺乏：該酶缺乏，使谷氨酰胺分解減少，谷氨酰胺貯積，合成嘌呤堿的基質(zhì)增多。
D.谷氨酸脫氫酶活性低下：可使谷氨酸脫氫生成α-酮戊二酸減少，而轉向谷氨酰胺增多，使嘌呤及尿酸合成增多。
高尿酸血癥的主要原因是尿酸產(chǎn)生過(guò)多，占70%～80%，尿酸排泄過(guò)低者只占25%。大多數原發(fā)性高尿酸血癥病人，24h尿尿酸排泄量在正常范圍內，20%～25%的病人排出增多。尿中尿酸排泄增多的病人，其嘌呤合成異常增多;而尿中尿酸排泄量正常的病人，也有2/3病人嘌呤產(chǎn)生過(guò)多。腎臟排泄尿酸有賴(lài)于腎小球濾過(guò)，近端腎小管重吸收(98%～100%)，分泌(50%)和分泌后再吸收(40%～44%)。當腎小球濾過(guò)減少，或腎小管對尿酸鹽的再吸收增加，或腎小管排泄尿酸鹽減少時(shí)，均可導致高尿酸血癥。
(2)尿酸的生成和清除機制：可與血漿中尿酸鈉溝通的全身總尿酸庫，是由尿酸生成和處置速率決定的，痛風(fēng)病時(shí)擴大(表3A B)。黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase)作用于底物嘌呤堿基次黃嘌呤(hypoxanthine)和黃嘌呤(xanthine)，產(chǎn)生尿酸。膳食中嘌呤通過(guò)腸上皮中分解酶(包括黃嘌呤氧化酶)，大多降解為尿酸。限制嘌呤攝入，可使血清尿酸水平稍降(0.6～1.8 mg/dl)，但吸收差異在高尿酸血癥的發(fā)生上，未見(jiàn)有何影響。大多數尿酸都是肝黃嘌呤氧化酶作用于次黃嘌呤及黃嘌呤產(chǎn)生的，它們來(lái)自衰老細胞的核酸和細胞嘌呤核苷酸代謝更新，后者的生物合成途徑有二，即“補救”性(“再利用”)和“新合成”。
多數尿酸皆由腎清除，約1/3在腸內被細菌降解，腎功能障礙時(shí)，細菌對尿酸的降解明顯增加。促使尿中尿酸排出增多的促排尿酸藥(uricosuric agents)是阻斷尿酸的回收，而其他藥物和弱有機酸，則是抑制腎臟對尿酸的分泌，而使血清尿酸水平增高。禁食、酒精代謝、酮酸中毒時(shí)的高尿酸血癥，即由于后面這種機制。
細胞內嘌呤代謝和“代謝性”高尿酸血癥發(fā)生途徑。“新合成”途徑時(shí)，次黃苷酸(肌苷酸)(IMP)的嘌呤環(huán)(次黃嘌呤)是由磷酸核糖焦磷酸(PPRP)衍生的核糖-5-磷酸主鏈上前體組建的，此通路在IMP處分開(kāi)，產(chǎn)生腺苷酸(腺苷-磷酸)(AMP)和鳥(niǎo)苷酸(鳥(niǎo)苷-磷酸)(GMP)及其衍生物。“補救”途徑時(shí)，預成嘌呤基次黃嘌呤、鳥(niǎo)嘌呤和腺嘌呤(來(lái)自IMP、GMP和AMP)在次黃嘌呤轉磷酸核糖基酶(HPRT、)和腺嘌呤轉磷酸核糖基酶(APRT)作用下，與PP-核糖-P直接縮合，再生成這些核糖核苷酸。由核苷酸更新形成的次黃嘌呤，有些進(jìn)入肝臟，而由黃嘌呤氧化酶(XO)分解為尿酸，其余皆由HPRT處理。
補救途徑(就能量需要而言更為經(jīng)濟)能減低更新合成活動(dòng)，因為(1)HPRT和APRr對PP-核糖-P的親和性比酰胺核糖基轉移酶(酰胺PRT)高。
HPRT缺乏必然造成一切次黃嘌呤和鳥(niǎo)嘌呤作為尿酸的喪失，同時(shí)由于抑制性核苷酸形成減少和可用于酰胺PRT反應的PP-核糖-P濃度的增加，也使新合成途徑出現代償性增加。遺傳性PP-核糖-P合酶“作用亢進(jìn)”變異型個(gè)體，PP-核糖-P形成增多，刺激酰胺PRT，而使嘌呤新合成大為增多。
核苷酸分解增多可因XO底物生成增多和酰胺PRT釋出抑制而使血中尿酸水平增高。葡萄糖-6-磷酸酶缺乏(Ⅰ型糖原病)時(shí)的高尿酸血癥和痛風(fēng)，即與此機制相關(guān)：葡萄糖-6-磷酸是在消耗肝腺三磷(ATP)的代價(jià)下聚集的，AMP則降解為尿酸。可使核苷酸分解的情況如缺氧、某些糖類(lèi)的代謝、正常人劇烈運動(dòng)和代謝性肌病患者中度運動(dòng)時(shí)，血中尿酸可能迅速增高。(5NT=5-核苷酸酶;PNP=嘌呤核苷酸磷酸化酶;ADA=腺苷脫氨酶;AK=腺苷激酶)
(3)高尿酸血癥的發(fā)生機制：有證據顯示約10%痛風(fēng)病人尿酸生成過(guò)多，即尿中尿酸排出量超逾正常值+2SD(即限制嘌呤膳食時(shí)>600mg，正常膳食時(shí)>800mg)。生成最多的是兩種罕見(jiàn)的嘌呤核苷酸合成調節的遺傳性缺陷時(shí)，即補救酶次黃嘌呤-鳥(niǎo)氨酸轉磷酸核糖基酶(hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase)缺乏和磷酸核糖焦磷酸合成酶(phosphoribosyl pyrophosphate synthetase)活力亢進(jìn)。
尿酸即三氧嘌呤，是機體嘌呤代謝的產(chǎn)物。正常情況下，尿酸在血液中大部分以尿酸鈉形式存在，37℃、pH 7.4時(shí)尿酸處于深解狀態(tài)，游離于血液中。尿酸主要由腎臟排泄，機體通過(guò)動(dòng)態(tài)平衡使血尿酸量維持在一定范圍內，男性不超過(guò)417μmol/L(7mg/dl)，女性不超過(guò)357μmol/L(6mg/dl)。
原發(fā)性痛風(fēng)絕大多數發(fā)病原因不明，約90%發(fā)病的直接機制與腎臟排泄量下降有關(guān)，極少數在兒童及青春期出現的痛風(fēng)與遺傳有關(guān)。有明確發(fā)病因素者稱(chēng)為繼發(fā)性痛風(fēng)，如Lesch-Nyhan綜合征及von Gieke病。遺傳因素和環(huán)境因素相互作用決定著(zhù)高尿酸血癥的形成，20%痛風(fēng)病人的一級親屬中有高尿酸血癥。
大多數特發(fā)性痛風(fēng)病人腎功能都是正常的，但因對濾出的尿酸排出減少導致血中尿酸水平增高(高尿酸血癥)，何以如此，尚未發(fā)現特異性腎臟改變可資解釋。發(fā)生腎功能障礙時(shí)，尿酸排出隨之減少，但在慢性腎衰竭者中，痛風(fēng)實(shí)甚罕見(jiàn)。曾報道過(guò)幾個(gè)家族，早發(fā)性高尿酸血癥、痛風(fēng)和進(jìn)行性腎衰竭(有時(shí)伴有高血壓)是相互關(guān)聯(lián)的(表1)。慢性鉛中毒性腎病、酗酒、利尿劑和其他某些藥物，可因腎的機制引起高尿酸血癥和痛風(fēng)。心、腎移植病人可因應用環(huán)孢素而發(fā)生嚴重高尿酸血癥，并迅速出現痛風(fēng)。
高尿酸血癥和特發(fā)性痛風(fēng)與肥胖及高三酰甘油血癥有關(guān)。有些痛風(fēng)病人可因減肥、戒酒而使高三酰甘油、高尿酸血癥、尿酸生成過(guò)多和腎臟清除障礙等改變消除。
①急性痛風(fēng)發(fā)作機制：中性粒細胞是痛風(fēng)時(shí)急性炎癥的必有介質(zhì)(圖5)。中性粒細胞吞噬尿酸單鈉晶體后，釋出白三烯(1eukotrienes)、白介素-1和糖蛋白“晶體趨化因子”(“crystal chemotactic factor”)，而使中性粒細胞向受累關(guān)節的浸潤更為加劇。活化的中性粒細胞還能產(chǎn)生超氧物(superoxide)，并因溶酶體膜破裂和細胞溶解而釋出溶酶體酶。補體肽和激肽由前體裂解，引起疼痛、血管擴張和通透性(permeability)增加。釋出的溶酶體、胞質(zhì)酶向關(guān)節間充質(zhì)細胞產(chǎn)生的膠原酶(collagenase)和前列腺素(prostaglandin)一樣，造成關(guān)節慢性破壞和組織壞死。
A.痛風(fēng)病人的無(wú)癥狀關(guān)節炎：細胞外常有尿酸晶體發(fā)現。發(fā)作和終止可能是血漿蛋白造成的，它們選擇性吸附于晶體，即可影響其與中性粒細胞的相互作用。發(fā)作早期，以尿酸單鈉晶體為抗原產(chǎn)生的IgG抗體，即可起成核劑作用，促使尿酸單鈉晶體化，并使中性粒細胞對這些晶體的吞噬增加，從而促使溶酶體酶的釋出。發(fā)作晚期，含載脂蛋白B(apoprotein B)的脂蛋白從血漿進(jìn)入發(fā)炎的關(guān)節，包被尿酸單鈉晶體;此作用對吞噬作用、中性粒細胞氧化代謝、超氧物生成和細胞溶解等皆有抑制作用。蛋白調節劑質(zhì)和量上的差異，可以解釋痛風(fēng)和非痛風(fēng)時(shí)尿酸結晶炎癥反應的不同。
B.急性痛風(fēng)性關(guān)節炎：尿酸鈉鹽在關(guān)節及關(guān)節周?chē)M織形成微晶體沉淀，引起非特異性關(guān)節炎癥是個(gè)復雜過(guò)程，可能是多種因素綜合作用的結果。尿酸鹽的溶解度在正常生理情況下即pH7.0，溫度37℃時(shí)為381μmol/L(6.4mg/dl)，超過(guò)此濃度即達超飽和狀態(tài)。因關(guān)節軟骨、滑膜內及關(guān)節周?chē)M織血管較少，基質(zhì)中含黏多糖酸及結締組織較豐富，當體液中尿酸鹽達超飽和狀態(tài)時(shí)，在某些誘發(fā)條件下，如損傷、局部溫度降低、局部pH值降低，或全身疲勞、酗酒，或因血漿α1、α2球蛋白減少而尿酸鹽與其結合減少時(shí)，尿酸鹽易結晶析出。尿酸鹽結晶可趨化白細胞。白細胞和關(guān)節囊內滑膜細胞吞噬尿酸鹽后，在數分鐘內可釋放白三烯B4(LTB4)和糖蛋白化學(xué)趨化因子。尿酸鹽結晶與白細胞或其他吞噬細胞的作用可由黏附在結晶體表面的蛋白來(lái)調節，結晶體表面的IgG能增強白細胞的吞噬作用，而一些特異蛋白如LDL可抑制這種作用。上述現象可解釋痛風(fēng)患者對尿酸鹽結晶導致炎癥反應的不一致性。體外試驗表明單核細胞受尿酸鹽結晶刺激后可釋放白細胞介素-1(IL-1)，IL-1能引發(fā)痛風(fēng)并使炎癥加劇。有報道其他細胞因子如IL-8、TNF及補體系統等亦參與了上述炎癥反應，但并非上述每一個(gè)因素均為必需因素。尿酸鹽結晶被細胞吞噬后，白細胞迅速脫顆粒、分解，使溶酶體膜破壞，釋放水解酶，引起白細胞壞死，釋放激肽等多種炎癥因子，導致急性炎癥發(fā)作和加劇，細胞器的磷脂膜如含膽固醇和睪酮，則對尿酸鹽導致的胞質(zhì)溶解反應敏感，如含β-雌二醇，則抑制上述反應，故痛風(fēng)好發(fā)于男性及絕經(jīng)期后婦女。尤其是下肢關(guān)節：趾關(guān)節承受壓力最大，容易損傷，且局部溫度低，故為痛風(fēng)的好發(fā)部位。急性痛風(fēng)性關(guān)節炎具有自限性，可能與下列因素有關(guān)：a.炎癥發(fā)作時(shí)局部溫度增加，尿酸溶解增加，新形成的晶體減少。b.增加局部血流量，尿酸鹽被吸收入血循環(huán)。c.被吞噬的尿酸鹽可被白細胞的髓質(zhì)過(guò)氧化酶所破壞，減少白細胞破裂時(shí)所釋放的尿酸鹽數量。d.炎癥的應激，興奮腎上腺皮質(zhì)，激素分泌增多，抑制炎癥過(guò)程。血尿酸值迅速波動(dòng)可引起急性痛風(fēng)性關(guān)節炎發(fā)作，如果血尿酸的突然降低，可使關(guān)節內痛風(fēng)石溶解，釋放出不溶性針狀結晶。這可解釋痛風(fēng)患者在應用排尿酸藥物及抑制尿酸生成藥物時(shí)為什么急性痛風(fēng)性關(guān)節炎發(fā)作。
②痛風(fēng)石發(fā)生機制：痛風(fēng)石(tophus)是尿酸單鈉針形細微晶體的沉積，周?chē)鸀槁詥魏思毎磻蜕掀ぜ毎⒕藜毎漠愇锶庋磕[，可能是多核心的。痛風(fēng)石常見(jiàn)于關(guān)節和其他軟骨、滑膜、腱鞘、黏液囊和其他關(guān)節周?chē)Y構、骨骺、皮下組織及腎間質(zhì)等處。
與急性痛風(fēng)發(fā)作相比，痛風(fēng)石引起的炎癥反應是微不足道的，一般都是在靜寂與無(wú)感覺(jué)中發(fā)生。有些痛風(fēng)病人的痛風(fēng)石是由放射線(xiàn)檢查在骨和關(guān)節軟骨上發(fā)現的，皮下組織中可能無(wú)此物。痛風(fēng)石在關(guān)節中逐漸增大，引起軟骨和軟骨下骨變性，滑膜和骨的邊緣增生，有時(shí)發(fā)生纖維性或骨性關(guān)節強硬。放射線(xiàn)像上常見(jiàn)的骨穿鑿樣損害(punchedout lesions)系骨髓痛風(fēng)石所致，能通過(guò)軟骨缺陷而與關(guān)節表面尿酸鹽痂相通。椎體的尿酸鹽沉積可達椎間盤(pán)附近的髓腔。
③痛風(fēng)的腎臟病變：痛風(fēng)患者90%有腎臟損害，主要有3種變化：
A.痛風(fēng)性腎病：其特征性組織學(xué)表現為腎髓質(zhì)或乳頭處有尿酸鹽結晶，其周?chē)袌A形細胞和巨噬細胞反應，并常伴有急性或慢性間質(zhì)性炎癥改變、纖維化、腎小管萎縮、腎小球硬化和腎小動(dòng)脈硬化。最早期改變是Henle襻部分的炎癥和腎小管損害，以后呈輕度緩慢進(jìn)行性病變，常因摻雜高血壓、腎動(dòng)脈硬化、尿路結石及感染、鉛中毒等因素，而使病變變得復雜。
B.尿酸性腎結石：尿酸排出量正常的痛風(fēng)病人，有20%可出現尿酸性結石，而尿酸排出量增高病人出現尿酸結石者可高達40%。89%為純尿酸(非尿酸鹽)結石，其余尚含有草酸鈣、磷酸鈣和碳酸鈣結石。結石的發(fā)生率隨血尿酸濃度的增高、尿尿酸排出量的增多而增多。pH值下降使尿酸鹽轉變成游離的尿酸，導致尿酸鹽的溶解度下降，使尿酸結石易于形成。在尿pH 5.0時(shí)，85%尿酸為非離子狀態(tài)，每100ml尿中僅溶解15ml尿酸，堿化尿液至pH 7.0時(shí)，尿酸溶解度可增加10倍，當pH為8.0時(shí)，可增加100倍。
C.急性尿酸性腎病：由于尿酸結晶在腎集合管、腎盂腎盞及輸尿管內沉積，可使尿流阻塞發(fā)生少尿及急性腎功能衰竭，常見(jiàn)于骨髓增生性疾病化療或放療時(shí)尿酸鹽的大量產(chǎn)生的患者。
痛風(fēng)病人尸檢時(shí)常發(fā)現腎髓質(zhì)和錐體有尿酸單鈉晶體沉積，周?chē)鸀閱魏撕途藓思毎磻?ldquo;尿酸鹽腎病(“urate nephropathy”)。尿酸(不是尿酸鹽)晶體還可沉積在遠端腎小管和集合管中，致使近端腎小管擴張和萎縮。腎病雖常見(jiàn)于痛風(fēng)，但一般都很輕，進(jìn)展亦慢。間質(zhì)性腎病可能由于尿酸鹽沉積，但無(wú)尿酸鹽時(shí)亦可見(jiàn)到。其他可有高血壓、繼發(fā)性腎鈣質(zhì)沉著(zhù)、尿酸結石病、感染、衰老和鉛中毒等。
④尿酸性腎石病：10%～25%痛風(fēng)病人患有腎結石，這比一般人口中的發(fā)生率高出約200倍。每天尿酸排出量>700mg時(shí)，結石發(fā)生率>20%(表501—2A);排出量達1100mg時(shí)，結石率約50%。結石發(fā)生率也與高尿酸血癥有關(guān)，血清尿酸水平>12mg/dL時(shí)，結石率可達50%。80%以上結石都是尿酸(而非尿酸鈉)結石，其余是尿酸與草酸鈣混合結石或為單純草酸鈣或
⑤磷酸鹽結石：有痛風(fēng)和非痛風(fēng)性尿酸結石形成的病人，尿液PH持續減低，從而有利于尿酸結石的發(fā)生;此中原委仍未詳。在pH 5和37℃情況下，游離尿酸的溶解度只有15mg/dL。因此在通常尿量情況下，排出平均負荷的尿酸亦須形成過(guò)飽和尿液。pH 7時(shí)溶解度即可增長(cháng)10倍以上，pH 8時(shí)可增達100倍以上。
(4)中醫病因病機：中醫認為，形成原發(fā)性痛風(fēng)的主要原因在于先天性脾腎功能失調。脾之運化功能減低，則痰濁內生;腎司大小便的功能失調，則濕濁排泄緩慢量少，以致痰濁內聚，此時(shí)感受風(fēng)寒濕熱之邪、勞倦過(guò)度、七情所傷，或酗酒食傷，或關(guān)節外傷等，則加重并促使痰濁流注關(guān)節、肌肉、骨骼，氣血運行不暢而形成痹痛，亦即痛風(fēng)性關(guān)節炎。故此，痛風(fēng)的病因，可分為內因、外因和誘因3個(gè)方面。
①內因：主要是先天稟賦不足和正氣虧虛。稟賦不足，肝腎虧損，精血不足則筋骨經(jīng)脈失養，或腎司大小便功能失調，濕濁內聚，流注關(guān)節、肌肉，閉阻經(jīng)脈，均可形成痹痛;稟賦不足，陰陽(yáng)失衡則累及其他臟腑，主要累及于脾，使之運化失調，尤其對厚味、酒食運化不及，致痰濁內生，凝滯于關(guān)節，或化源不足，氣血無(wú)以充養關(guān)節經(jīng)脈，亦可導致痹病。正氣虧虛，可為素體虛弱，亦可由其他疾病內耗，產(chǎn)后氣血不足，或勞倦、飲食、情志所傷，或過(guò)服某些化學(xué)藥品內傷元氣所致。正氣虧虛，一則筋骨經(jīng)脈失養，二則無(wú)力抵御外邪。以上內因，再遇外因和誘因相加，則經(jīng)脈閉阻，氣血運行不暢而發(fā)為本病。
②外因：主要是感受風(fēng)、寒、濕、熱之邪。由于居處潮濕，勞作環(huán)境濕冷，或水中作業(yè)，或冒雨涉水，或陰雨、暑濕天氣纏綿，或汗出當風(fēng)、汗出后入水中等原因，在正氣不足，衛外不固之時(shí)，風(fēng)寒濕邪，或風(fēng)濕之邪，或寒濕之邪，或風(fēng)濕熱邪，或濕熱之邪，即可入侵人體經(jīng)脈，留著(zhù)于肢體、筋骨、關(guān)節之間，閉阻不通，發(fā)為本病。由于感邪不同，或邪氣偏勝而形成不同的、相應的痹證。此外，風(fēng)寒濕邪所致的痹證久痹不愈，郁久化熱，亦可轉化為風(fēng)濕熱痹或濕熱痹證。
③誘因：主要是在正虛邪侵，或邪滯經(jīng)脈之時(shí)，復加過(guò)度勞累，七情所傷，內耗正氣;或飲食不節，酗酒厚味，損傷脾胃，內生痰濁愈甚;或復感外傷，或手術(shù)，或關(guān)節損傷等，均可加重經(jīng)脈痹阻，氣血運行不暢而誘發(fā)本病。
本病的病機主要是先天不足，正氣虧虛，經(jīng)脈失養;或濕濁排泄緩少，留滯經(jīng)脈;或脾運失司，痰濁凝滯關(guān)節;或感受外邪，邪痹經(jīng)脈，氣血運行不暢，均致關(guān)節、筋骨、肌肉疼痛、腫脹、紅熱、麻木、重著(zhù)，屈伸不利而形成本病。久病不愈則血脈瘀阻，津液凝聚，痰濁瘀血閉阻經(jīng)絡(luò )而關(guān)節腫大、畸形、僵硬、關(guān)節周?chē)霭摺⒔Y節，并且內損臟腑，可并發(fā)有關(guān)臟腑病證，則病情復雜而嚴重。
其病位初期表現在肢體、關(guān)節及經(jīng)脈，繼則侵蝕筋骨，內損臟腑。其實(shí)，本病在出現癥狀之前，即有先天肝腎不足和脾運失司，不可忽略。
本病的性質(zhì)是本虛標實(shí)，以肝腎虧虛，脾運失調為本，后及他臟;以風(fēng)寒濕熱、痰濁、瘀血閉阻經(jīng)脈為標。
2.病理 痛風(fēng)的特征性病理改變是痛風(fēng)石。它是尿酸鹽針狀結晶沉積，并產(chǎn)生慢性異物反應、周?chē)簧掀ぜ毎⒕奘杉毎鼑纬傻漠愇锝Y節。尿酸鹽結晶為水溶性。當組織用非水溶性固定劑如乙醇固定后，在偏光顯微鏡下可見(jiàn)到結晶呈針形，有雙折光現象。痛風(fēng)石常見(jiàn)于關(guān)節軟骨、滑膜、腱鞘、關(guān)節周?chē)M織、皮下組織、骨骺及腎間質(zhì)部位。關(guān)節軟骨是尿酸鹽最常見(jiàn)的沉積部位，有時(shí)是惟一的沉積處。關(guān)節軟骨退行性變、滑膜增生、關(guān)節翳、軟骨下骨破壞、骨緣增生，可出現纖維性或骨關(guān)節強直。少數Lesch-Nyhan綜合征病人，尸檢時(shí)可見(jiàn)有腦組織脫髓鞘性改變，大腦和小腦白質(zhì)出現多發(fā)性小梗死，蒲肯野細胞脫顆粒，神經(jīng)細胞壞死，皮質(zhì)變薄和神經(jīng)節增生。