小兒甲狀腺功能亢進(jìn)癥

(一)發(fā)病原因
引起甲亢的常見(jiàn)病因 除了彌漫性毒性甲狀腺腫(Graves)外，能引起兒童甲狀腺功能亢進(jìn)的其他病因有慢性淋巴性甲狀腺炎、亞急性甲狀腺炎、甲狀腺腺瘤(thyroid-adenoma)、McCune Albright綜合征、甲狀腺癌、碘過(guò)多誘發(fā)甲亢、TSH分泌過(guò)多、垂體性腺瘤、下丘腦性甲亢、醫源性甲亢等。
1.結節性毒性甲狀腺腫 又稱(chēng)Plummer病。其病因同Graves病。甲狀腺呈結節狀增生，某些可發(fā)展為腺瘤。有人認為結節可有“自主”性功能亢進(jìn)所致。
2.亞急性甲狀腺炎引致甲亢 由于甲狀腺組織被炎癥破壞，儲存在甲狀腺內的甲狀腺激素被釋放至血中，出現暫時(shí)性甲亢。
3.慢性淋巴細胞性甲狀腺炎(橋本病) 引致甲亢亦系甲狀腺自身免疫性疾病。當甲狀腺組織受損，濾泡破裂而釋放出甲狀腺激素時(shí)，可出現甲亢癥狀，但是甲狀腺病理上有彌漫性淋巴細胞浸潤，腺上皮萎縮及纖維增生，最后出現甲狀腺功能低下(甲低)表現，所以這種甲亢也是暫時(shí)性的，或稱(chēng)假性甲亢。
4.醫源性甲亢 有些甲低患兒的家長(cháng)誤認為多服藥可以加速病情好轉，因此服用過(guò)多甲狀腺片，以致使患兒出現消瘦、心悸、出汗等甲亢表現。服用碳酸鋰亦可引致甲亢，其機制與碘化物所致甲亢者相似：因甲狀腺內碘庫擴大后產(chǎn)生脫逸現象，結果引起甲亢。
5.碘甲亢 一般發(fā)生在預防碘缺乏而普遍增加碘攝入量或服用含碘藥物治療之后，在防治碘缺乏性疾病同時(shí)，增加甲亢的發(fā)病率。黎巴嫩報告自1995年全民統一碘化食鹽補碘后，甲亢病人增加2～6倍，年發(fā)病率由0.02%增加至0.07%。美國報告經(jīng)治療的Graves病人，近年的緩解率下降，分析與高碘飲食有關(guān)。術(shù)后甲亢復發(fā)率在富碘區比缺碘區高5倍。碘甲亢一般發(fā)生在服碘后6個(gè)月，高為13個(gè)月。臨床表現與Graves病相似，很少有突眼，血清中無(wú)甲狀腺自身抗體存在，但甲狀腺吸131I率低。高碘直接導致甲狀腺細胞的損害，可誘導遺傳易感性個(gè)體發(fā)生甲亢。
6.甲狀腺腫瘤引致甲亢 腫瘤組織本身或其轉移灶均可有攝取碘及分泌甲狀腺激素的功能而引致甲亢。
7.新生兒甲亢 甲亢孕婦血中存在LATS可通過(guò)胎盤(pán)傳給胎兒。很少是由于TSH受體突變引起。由于TSH受體突變使該受體細胞外TSH結合區具有抗原性而發(fā)病。一般多為暫時(shí)性，少數可遷延數年之久。輕者無(wú)癥狀不必治療，重者表現極度煩躁不安、易激惹、易饑餓，皮膚潮紅，呼吸及心率加快，突眼，甲狀腺腫大，有時(shí)可出現黃疸、肝臟腫大，需要治療。
8.TSH增高型甲亢 又稱(chēng)TSH毒癥。血T3、T4及TSH均增高，可以有以下原因：
(1)垂體腫瘤：分泌TSH增多，或有異位腫瘤分泌TSH樣物質(zhì)，如肺癌、葡萄胎等。
(2)選擇性垂體無(wú)反應癥：屬于甲狀腺不應癥的一種，有遺傳性。血T3升高，血T4亦高但是垂體不出現負反饋反應，血TSH仍增高，而體內其他組織對血T3及T4仍有反應引致甲亢。
(3)家族性甲亢：垂體前葉有缺陷。分泌TSH細胞內缺乏5’脫碘酶，T4轉化T3減少，T3核受體不能充分飽和，對TSH分泌減少的負反饋作用減弱，故TSH分泌仍多，血T3、T4仍增高，引起甲亢。又稱(chēng)垂體TSH分泌不當綜合征。用T3治療，甲亢可減輕。
9.甲亢合并其他疾病 可與其他內分泌疾病或自身免疫性疾病共存，如多內分泌腺體自身免疫綜合征，可合并特發(fā)性艾迪生病、甲狀旁腺功能低下、糖尿病、惡性貧血、重癥肌無(wú)力、紅斑性狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎等。還可見(jiàn)于Down綜合征及多發(fā)性骨纖維性結構發(fā)育不良。
10.T3毒癥甲亢 僅有血T3增高，而血T4正常。往往見(jiàn)于甲亢早期或復發(fā)時(shí)。
11.T4毒癥 甲亢僅有血T4增高，而血T3正常。目前認為T(mén)3毒癥、T4毒癥均不是獨立疾病，而是甲亢某些階段可表現單純血T3高或血T4高，或是治療后在恢復過(guò)程中出現上述結果。另外總T3或總T4高不一定是甲亢，應查游離T3(FT3)及游離T4(FT4)，若有增高才能診斷甲亢。
(二)發(fā)病機制
1.Graves病發(fā)病機制 Graves病為一自身免疫性疾病。是兒童自身免疫性甲狀腺疾病中最常見(jiàn)的，大約占95%。雖然國內外學(xué)者對Graves病的發(fā)病機制進(jìn)行大量研究，但至今尚未完全闡明。大多集中在體液免疫方面的研究。最近研究的促甲狀腺激素受體抗體(TRAb)對Graves病發(fā)病起到重要作用。TSH受體為自體抗原并誘發(fā)產(chǎn)生自身抗體，TRAb是一組多克隆抗體，分刺激型(TSAb)和阻斷型(TBII)。
兩種抗體，在Graves病主要以興奮型抗體占優(yōu)勢，與TSH受體結合后刺激甲狀腺濾泡細胞增生并產(chǎn)生大量的甲狀腺激素，引起體內分解代謝增強及交感神經(jīng)的興奮等表現。在細胞免疫方面表現為抑制性T細胞克隆的異常，其功能明顯降低引起免疫調節障礙，解除了對輔助性T細胞、致敏效應細胞的抑制，以致后者襲擊甲狀腺組織細胞，輔助性T細胞協(xié)助B細胞轉化為漿細胞，產(chǎn)生大量甲狀腺刺激性抗體而致病。成人未治療的Graves病TRAb可高達83%～100%，兒童為93%，隨著(zhù)治療的好轉TRAb陽(yáng)性率逐漸降低。如果TRAb長(cháng)期保持陰性時(shí)，可減少甲亢的復發(fā)。復發(fā)的病人TRAb再度升高。
甲抗與遺傳有密切關(guān)系，在甲亢病人中，約15%患者親屬中患有同樣疾病，近半數親屬中呈現抗甲狀腺抗體陽(yáng)性。北京兒童醫院對368例Graves病進(jìn)行分析，有家族病史占21.4%，Hassan報告過(guò)4對孿生子患甲亢。患者及其親屬HLA的某些類(lèi)型的等位基因分布頻率增高，相關(guān)性疾病如Addison病、胰島素依賴(lài)型糖尿病、重癥肌無(wú)力、全身性紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎、白癜風(fēng)、特發(fā)性血小板減少性紫癜和惡性貧血等發(fā)病率增高。組織相容抗原(HLA)與甲亢發(fā)病有關(guān)，Arid等研究表明白種人Graves病HLA-D出現的頻率比HLA-B8高;Yanagawa等發(fā)現美國白人Graves病與HLA-DQA10501基因具有遺傳易感性。香港地區中國人男患者HLA-B46、DRB9、DQB1-030303出現頻率明顯增高，遺傳研究表明Graves病可能為多基因疾病。34%基因與環(huán)境因素等有關(guān)，如精神刺激、情緒波動(dòng)、思想負擔過(guò)重等，以及青春發(fā)育和感染等等均與誘發(fā)本病有關(guān)。
2.病理改變 Graves病甲狀腺腺體呈對稱(chēng)性腫大，濾泡細胞增多，由立方形變?yōu)橹鶢睿瑸V泡內膠質(zhì)喪失或僅少量染色極淺的膠質(zhì)，在上皮及膠質(zhì)間有大量排列成行的空泡，血管明顯增多，淋巴組織也增多，有大量淋巴細胞浸潤。在電鏡下可見(jiàn)濾泡細胞內高爾基體肥大，內漿網(wǎng)和核蛋白體增多，微絨毛數量增多而且變長(cháng)，呈分泌活躍的表現。組織化學(xué)方面，濾泡細胞的過(guò)氧化酶活性增強，胞漿內核糖核酸增多，間質(zhì)毛細血管內皮細胞堿性磷酸酶活性增強，胞質(zhì)內出現PAS染色陽(yáng)性的膠質(zhì)小滴。
3.病理生理改變 甲亢患者的甲狀腺功能狀態(tài)與甲狀腺自身抗體關(guān)系密切，可在體內測到多種甲狀腺自身抗體。據報道80%～100%的患者可測到TSH受體抗體(TSHRAb)，此抗體為甲狀腺刺激免疫球蛋白，能產(chǎn)生刺激甲狀腺功能作用，使甲狀腺對碘的攝取增加，cAMP介導的甲狀腺激素合成和甲狀腺球蛋白合成增加，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成與細胞生長(cháng)。甲亢經(jīng)治療后隨著(zhù)TSHR阻斷抗體的升高，疾病也逐步緩解。
在部分甲亢病例中可發(fā)現一些其他抗甲狀腺的抗體，如甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)，甲狀腺微粒體抗體(TMAb)或甲狀腺過(guò)氧化酶抗體(TPOAb)。這些抗體在部分正常人中也可存在，但其特異性不如TSH受體抗體。目前認為Graves病浸潤性突眼發(fā)生機制是抗甲狀腺抗體和抗眼眶肌肉抗體與眼外肌和眼眶內成纖維細胞結合，產(chǎn)生毒性反應。亦有人認為浸潤性突眼是眼眶肌肉內沉積甲狀腺球蛋白-抗甲狀腺球蛋白免疫復合物，引起免疫復合物的炎性反應。
有少數病例甲狀腺內有結節(包括腺瘤)，稱(chēng)結節性毒性甲狀腺腫伴功能亢進(jìn)。