小兒珠蛋白生成障礙性貧血

(一)發(fā)病原因
人類(lèi)各種血紅蛋白的合成是由其相應的珠蛋白基因專(zhuān)一性控制。正常人血紅蛋白(Hb)中的珠蛋白有4種肽鏈，即α、β、γ和δ。根據珠蛋白肽鏈組合的不同而形成3種血紅蛋白，即HbA(α2β2)、HbA2(α2δ2)和HbF(α2γ2)。HbA是成人紅細胞中的主要血紅蛋白，約占Hb中的95%，HbA2約占成人Hb中的2%。HbF是胎兒期及早期新生兒期的主要血紅蛋白，剛出生時(shí)約占新生兒Hb中的70%，2個(gè)月后降至50%，1歲時(shí)不超過(guò)5%，2歲時(shí)即降至正常成人水平(0～2%)。珠蛋白生成障礙性貧血時(shí)，由于遺傳缺陷，珠蛋白基因發(fā)生突變，致珠蛋白肽鏈合成障礙，根據合成受抑制的珠蛋白肽鏈的不同，可分為若干類(lèi)型。最常見(jiàn)的是β鏈合成障礙，稱(chēng)β-珠蛋白生成障礙性貧血。其次為α鏈合成減少的α珠蛋白生成障礙性貧血。還有較少見(jiàn)的δ鏈合成減少或δ與β鏈皆減少的δ或δβ以及γβ珠蛋白生成障礙性貧血。珠蛋白生成障礙性貧血的分類(lèi)有兩種方法：①根據珠蛋白肽鏈基因缺陷情況分為α、β、γ和δ等。臨床上以α、β兩類(lèi)最為常見(jiàn)。②根據臨床病情的輕重程度分為靜止型、輕型、中間型及重型。目前多采用兩種分類(lèi)法聯(lián)合分類(lèi)。
1.α珠蛋白生成障礙性貧血 編碼α珠蛋白的基因位于第16號染色體短臂末端(16p13.3)，每條染色體上有2個(gè)α基因α1和α2，故二倍體細胞中共有4個(gè)α基因。根據α基因缺失的數量和功能障礙的情況不同又可分為5種類(lèi)型：
(1)靜止型珠蛋白生成障礙性貧血：又稱(chēng)α2-珠蛋白生成障礙性貧血或α -珠蛋白生成障礙性貧血。由一條染色體上缺乏一個(gè)α基因(-，α/α，α);其臨床特點(diǎn)為患者無(wú)癥狀，紅細胞形態(tài)正常，出生時(shí)血中Hb Bart′s(γ4)1%～2%，3個(gè)月后即消失。此型診斷困難。
(2)α1-珠蛋白生成障礙性貧血或α0-珠蛋白生成障礙性貧血：本病也稱(chēng)標準型α-珠蛋白生成障礙性貧血。由一條染色體上的兩個(gè)α基因缺失(-，-/α，α)或2個(gè)α 珠蛋白生成障礙性貧血基因(-，α/-，α)導致α鏈合成障礙。其臨床特點(diǎn)為患者無(wú)癥狀，紅細胞形態(tài)有輕度改變;HbF正常，出生時(shí)，HbBart占5%～6%，3個(gè)月后即消失;此型多見(jiàn)于HbBart胎兒水腫綜合征患者的雙親和HbH病的雙親中一人。本病不需治療。
(3)血紅蛋白H病：是α-珠蛋白生成障礙性貧血的中間型，由一條16號染色體上的一對α基因和另一條16號染色體上的一個(gè)α基因缺陷。基因型為(-，α/-，-)。臨床特點(diǎn)為出現中等度或嚴重小細胞低色素性貧血，包涵體試驗陽(yáng)性。新生兒期血中HbBart 20%～30%。嬰兒期以后才出現癥狀者，出現不同程度貧血、黃疸、肝脾腫大，發(fā)作性加重(尤以感染和藥物為誘因);成熟紅細胞形態(tài)改變明顯;年長(cháng)兒童則可出現Hb H(β4)4%～20%，而HbA2及HbF含量正常。
(4)HbBart胎兒水腫綜合征：是重型α-珠蛋白生成障礙性貧血，為α1的純合子狀態(tài)，所有2條16號染色體上的α基因均缺陷，其基因型為(-，-/-，-)。由于控制α鏈合成的4個(gè)基因均缺失，故無(wú)α鏈合成，因此不能合成含α鏈的HbA、HbA2和HbF，在胎兒后期γ、β鏈各自形成大量的γ4(HbBart)和β4(HbH)，同時(shí)胚胎早期ζ鏈合成代償性增加并持續至整個(gè)胎兒期，并與α組成HbPortland。HbBart具高度氧親和力且極不穩定，導致宮內胎兒嚴重的慢性溶血和組織嚴重缺氧、心力衰竭、水腫，造成流產(chǎn)、死胎，絕大多數于妊娠期30～40周時(shí)胎兒死于宮內或娩出后短期內死亡。一旦胎兒有幸出生時(shí)全身重度水腫、腹水，重度貧血，輕度黃疸，肝大;HbBart含量70%～100%，可同時(shí)少量HbH(β4)。本癥雙親為α1珠蛋白生成障礙性貧血雜合子，同胞中的發(fā)病率約為1/4。
(5)非缺失型α-珠蛋白生成障礙性貧血：α基因結構并未缺失，但其功能障礙，表達水平降低。臨床出現與α-珠蛋白生成障礙性貧血類(lèi)似的表現。其基因型為(a，aThal/a，aA)或非缺失型雙重雜合子(a，aThal/a，aThal)。 2.β珠蛋白生成障礙性貧血 β珠蛋白基因位于第11號染色體短臂1區2帶(11p1.2)。本病除少數幾種為幾個(gè)核苷酸缺失外，絕大部分由點(diǎn)突變所致。目前已發(fā)現β基因突變有數十種。β鏈合成部分受抑制者稱(chēng)為β 珠蛋白生成障礙性貧血，β鏈合成完全受阻者稱(chēng)為β0珠蛋白生成障礙性貧血，肽鏈合成抑制涉及δ鏈者稱(chēng)為δβ珠蛋白生成障礙性貧血δβ 或δβ0。染色體上的2個(gè)等位基因突變點(diǎn)相同者稱(chēng)為純合子;同源染色體上只有1個(gè)突變點(diǎn)者稱(chēng)為雜合子;等位基因的突變點(diǎn)不同者稱(chēng)為雙重雜合子。我國β-珠蛋白生成障礙性貧血的發(fā)生率為0.67%，以廣東、廣西、云南、貴州等省地為高。
(二)發(fā)病機制
1.地中海貧血 HbBart胎兒水腫綜合征缺失4個(gè)α肽鏈基因，完全沒(méi)有α肽鏈生成，在胎兒期合成的γ鏈可聚合成Hb Bart(γ4)，HbBart的氧親和力高，造成組織嚴重缺氧和水腫。HbH病有3個(gè)α肽鏈基因缺失或缺陷，僅有少量α肽鏈生成，在胎兒期。肽鏈與γ肽鏈結合成少量Hb F(α2γ2)，故能存活至出生。出生后隨年齡增長(cháng)，γ肽鏈的合成轉為β肽鏈的合成，未能與α肽鏈結合的β肽鏈聚合成HbH(β4)，HbH的氧親和力高，失去運氧功能。游離的β肽鏈在紅細胞內易變性形成Hb H包涵體，使紅細胞膜受損害。標準型α地中海貧血和靜止型α地中海貧血，分別缺失2個(gè)和1個(gè)α肽鏈基因。肽鏈生成稍微減少。
2.β地中海貧血 β地中海貧血是β肽鏈合成障礙，但α肽鏈合成正常，以致Hb A(α2β2)生成減少。盡管相對增多的α肽鏈可與代償產(chǎn)生較多的δ肽鏈和γ肽鏈結合，可使Hb A2(α2δ2)和Hb F(α2γ2)增加，但仍有大量多余游離的α肽鏈沉淀于紅細胞內，形成包涵體，使紅細胞膜受損致幼紅細胞在骨髓內過(guò)早破壞，造成“無(wú)效紅細胞生成”;流入血循環(huán)的幼紅細胞過(guò)早在脾和肝內受破壞，造成溶血性貧血。繼而骨髓和骨髓外造血功能亢進(jìn)，骨髓增生活躍，肝脾腫大。長(cháng)期骨髓增生，引起骨髓腔擴大，使骨骼生長(cháng)畸形和發(fā)育障礙。另外，嚴重的溶血性貧血，需反復輸血，可有血紅素和鐵的積蓄過(guò)多，并發(fā)含鐵血黃素沉著(zhù)癥。