幼年型類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎

(一)發(fā)病原因
1.病因 JRA病因不清，多年積累的資料認為與感染誘發(fā)易感人群產(chǎn)生異常免疫反應有關(guān)，現分述如下：
(1)感染因素：約35% JRA病人關(guān)節液細胞中能分離出風(fēng)疹病毒，有些全身型JRA病人有柯薩基病毒或腺病毒感染的證據。研究者還發(fā)現相當多的JRA病兒有微小病毒B19(HPV-B19)感染的線(xiàn)索。Hoffman等人雖證實(shí)了JRA病人有支原體感染證據，但未能證實(shí)關(guān)節液中有支原體DNA存在，因此認為支原體感染并非關(guān)節炎發(fā)生的直接原因。有人認為感染后某些抗體升高是感染后損傷的依據，感染僅是觸發(fā)異常免疫反應的因素。有很多觀(guān)察發(fā)現活動(dòng)性關(guān)節炎與沙眼衣原體、耶爾森菌、沙門(mén)菌屬、痢疾桿菌、空腸彎曲菌感染誘發(fā)有關(guān)。有資料顯示活動(dòng)性關(guān)節炎病人血中或關(guān)節滑膜液中有被病菌激活的T細胞，當然也只有在易感人群感染后才會(huì )發(fā)生慢性關(guān)節炎。
(2)遺傳因素：有很多資料證實(shí)主要組織相容性復合基因(major histocompatibility complex，MHC)特性決定了個(gè)體在一定條件下是否發(fā)生異常免疫反應及發(fā)生何種類(lèi)型、何種程度的免疫反應，決定了該個(gè)體是否發(fā)生免疫損傷。因此人們特別感興趣是否有特異性MHC位點(diǎn)決定是否發(fā)生自身免疫性疾病。有人已經(jīng)證實(shí)單卵雙胎及同胞兄妹共患JRA的病例，由此提示遺傳因子可能發(fā)揮易患JRA的重要作用。但遺傳研究并未取得單一基因型與JRA發(fā)病對應關(guān)系的結果，雖然HLA-A2，DR8，DR5和DPw2在少關(guān)節型中較常見(jiàn)，但檢測這些遺傳標志對診斷JRA少關(guān)節型特異性、敏感性均不理想。有人發(fā)現HLA-DR4在類(lèi)風(fēng)濕因子陽(yáng)性多關(guān)節炎中常見(jiàn)，但Barron及Bedford等(1992)同樣發(fā)現HLA-DR4在全身型JRA中也較為常見(jiàn)。另一些資料也表明HLA-A2與兒童早期發(fā)作的JRA有關(guān);而HLA-DRB1*0405與成年類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎有關(guān)，且與RF陽(yáng)性、關(guān)節破壞等關(guān)系密切。有關(guān)遺傳因素在JRA的確切作用尚須深入研究。
(3)免疫學(xué)因素：JRA病人整體與局部的免疫反應異常已有很多研究證明。在JRA病程中不同時(shí)期可以測出不同的優(yōu)勢T細胞克隆，最多見(jiàn)的是CD4陽(yáng)性T細胞，它們可能受到了不同的抗原刺激。T細胞與巨噬細胞被大量激活將產(chǎn)生過(guò)多的細胞因子，如白細胞介素(IL-1，6，8)、腫瘤壞死因子(TNF)、粒-單細胞集落刺激因子(GM-CSF)等。IL-1可誘導滑膜成纖維細胞及關(guān)節軟骨細胞合成前列腺素E2及合成蛋白酶，介導關(guān)節組織損傷。實(shí)驗發(fā)現IL-6、IL-8濃度與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎活動(dòng)呈正相關(guān)，IL-1和TNF還可激發(fā)其他細胞因子合成或分泌。
自身抗體可能在部分JRA發(fā)病中發(fā)揮作用，10%～15%病兒RF陽(yáng)性，合并慢性虹膜狀體炎JRA病人80%可以測出ANA，多關(guān)節型和少關(guān)節型病人中也常有ANA陽(yáng)性結果，只有全身型和少關(guān)節Ⅱ型病人ANA極少陽(yáng)性。
2.臨床分型 JRA分型標準在各國不斷有所改變。大多數風(fēng)濕病學(xué)專(zhuān)家都認為兒童時(shí)期的關(guān)節炎是一種異質(zhì)性疾病。目前，這一類(lèi)疾病尚無(wú)統一的分類(lèi)標準。在美國稱(chēng)為“幼年類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎(juvenile rheumatoid arthritis，JRA)”(表1)，而在歐洲稱(chēng)為“幼年慢性關(guān)節炎”(juvenile chronicarthritis，JCA)。這兩者包括的內容亦不一樣：美國的分類(lèi)標準包括全身型關(guān)節炎、多關(guān)節炎(類(lèi)風(fēng)濕因子陽(yáng)性組、類(lèi)風(fēng)濕因子陰性組)和少關(guān)節炎及擴展型少關(guān)節炎，雖然名為類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎，但其中只有15%類(lèi)風(fēng)濕因子陽(yáng)性，故這個(gè)名稱(chēng)不確切。同時(shí)這一分類(lèi)不包括兒童時(shí)期的強直性脊柱炎;而歐洲分類(lèi)標準則包括范圍很廣，除上述幾種關(guān)節炎外，幼年強直性脊柱炎、炎性腸病性關(guān)節炎及其他結締組織病所引起的關(guān)節炎均包括在內。兒童時(shí)期慢性關(guān)節炎是一組疾病，其起病方式、病程和轉歸都各不相同，推測的病因也不一致。為了便于國際協(xié)作組對這類(lèi)疾病免疫遺傳學(xué)、流行病學(xué)、轉歸和治療方案實(shí)施等方面進(jìn)行合作研究，國際風(fēng)濕病學(xué)聯(lián)盟兒科常委專(zhuān)家組(Classification Taskforce of Pediatric Standing Committee of International League of Association for Rheumatology，ILAR)經(jīng)過(guò)多次討論[1994年智利圣地亞哥，1997年南非德本(Durhan)和2001年加拿大埃得蒙頓]，將兒童時(shí)期不明原因關(guān)節腫脹持續6周以上這類(lèi)關(guān)節炎統一定為幼年特發(fā)性關(guān)節炎。
(1)美國風(fēng)濕病協(xié)會(huì )的分類(lèi)：國內近20年來(lái)沿襲美國風(fēng)濕病協(xié)會(huì )的分類(lèi),見(jiàn)表1幼年類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎臨床分型(美國)法，視JRA發(fā)病后6個(gè)月內臨床特征，將JRA分為3型：即全身發(fā)病型、少關(guān)節炎型、多關(guān)節炎型。根據年齡、性別、下肢關(guān)節受累、骶髂關(guān)節炎、家族史及HLA類(lèi)型將少關(guān)節炎型分為2型;依類(lèi)風(fēng)濕因子檢測結果將多關(guān)節炎型分為類(lèi)風(fēng)濕因子陰性(Ⅰ型)與類(lèi)風(fēng)濕因子陽(yáng)性(Ⅱ型)2型。類(lèi)風(fēng)濕因子陽(yáng)性型多關(guān)節炎十分類(lèi)似于成年類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎，伴骶髂關(guān)節炎的少關(guān)節炎型也類(lèi)似于成人強直性脊柱炎早期表現，而全身發(fā)病型與少關(guān)節炎Ⅰ型在成人卻十分罕見(jiàn)。因此雖然統稱(chēng)為JRA，實(shí)際上并非同一種疾病，也可能是具有相同基本病變，但表現各一的幾種臨床類(lèi)型，進(jìn)一步科學(xué)地分類(lèi)將有助于指導診斷、治療。
(2)1998年珠海建議分型：全國第五屆兒科免疫學(xué)大會(huì )(珠海)建議將JRA分為4型，即全身發(fā)病型、少關(guān)節型、多關(guān)節型和伴肌腱附著(zhù)處炎癥關(guān)節炎型。而將美國風(fēng)濕病協(xié)會(huì )分類(lèi)中的少關(guān)節型的病例分為兩型。滿(mǎn)足下列條件者診為兒童強直性脊柱炎(JAS)：男孩;年長(cháng)兒(≥8歲);以下肢大關(guān)節炎為主，早期即侵犯髖關(guān)節;HLA-B27陽(yáng)性;有兒童強直性脊柱炎陽(yáng)性家族史;肌腱附著(zhù)處炎癥;骶髂關(guān)節炎。若未發(fā)生骶髂關(guān)節炎即診斷為早期強直性脊柱炎。本篇分類(lèi)中考慮到國內教科書(shū)普遍采用的美國JRA分類(lèi)方式，仍將其分為全身發(fā)病型、少關(guān)節炎型、多關(guān)節炎型。其特征在臨床表現中加以描述。
(3)國際風(fēng)濕病學(xué)聯(lián)盟2001年分類(lèi)標準討論稿：幼年特發(fā)性關(guān)節炎分類(lèi)標準討論稿(加拿大埃得蒙頓)：總定義為16歲以下兒童不明原因關(guān)節腫脹，持續6周以上者，稱(chēng)為幼年特發(fā)性關(guān)節炎。分類(lèi)如下：
①全身型幼年特發(fā)性關(guān)節炎(systemic JIA)定義：
A.發(fā)熱至少2周以上，伴有關(guān)節炎，同時(shí)伴有以下一項或更多癥狀：
a.短暫的、不固定的紅斑樣皮疹。
b.全身淋巴結的腫大。
c.肝脾腫大。
d.漿膜炎。
B.應排除下列情況：
a.銀屑病患兒。
b.8歲以上，HLA-B27陽(yáng)性的男性關(guān)節炎患兒。
c.家族史中一級親屬有HLA-B27相關(guān)的疾病(強直性脊柱炎，與附著(zhù)點(diǎn)炎癥相關(guān)的關(guān)節炎，急性前葡萄膜炎或骶髂關(guān)節炎)。
d.2次檢測類(lèi)風(fēng)濕因子陽(yáng)性，檢測間隔至少3個(gè)月。
②少關(guān)節型幼年特發(fā)性關(guān)節炎(oligoarticular JIA)定義：
A.發(fā)病最初6個(gè)月1～4個(gè)關(guān)節受累。其中有兩個(gè)亞型：
a.持續性少關(guān)節型JIA：整個(gè)疾病過(guò)程中關(guān)節受累數≤4個(gè)。
b.擴展性少關(guān)節型JIA：病程6月后關(guān)節受累數≥5個(gè)。
B應該排除下列情況：
a.銀屑病患兒。
b.8歲以上HLA-B27陽(yáng)性男性關(guān)節炎患兒。
c.家族史中一級親屬有HLA-B27相關(guān)的疾病(強直性脊柱炎，與附著(zhù)點(diǎn)炎癥相關(guān)的關(guān)節炎，急性前葡萄膜炎或骶髂關(guān)節炎)。
d.2次檢測類(lèi)風(fēng)濕因子陽(yáng)性，檢測間隔至少3個(gè)月。
e.全身型JIA。
③多關(guān)節型幼年特發(fā)性關(guān)節炎(polyarticularJIA)(類(lèi)風(fēng)濕因子陰性)：定義：發(fā)病最初6個(gè)月有5個(gè)以上關(guān)節受累，類(lèi)風(fēng)濕因子陰性。
應該排除下列情況：
A.銀屑病患兒。
B.8歲以上HLA-B27陽(yáng)性男性關(guān)節炎患兒。
C.家族史中一級親屬有HLA-B27的相關(guān)的疾病(強直性脊柱炎，與附著(zhù)點(diǎn)炎癥相關(guān)的關(guān)節炎，急性前葡萄膜炎或骶髂關(guān)節炎)。
D.2次檢測類(lèi)風(fēng)濕因子陽(yáng)性，檢測間隔至少3個(gè)月。
E.全身型JIA。
④多關(guān)節型幼年特發(fā)性關(guān)節炎(polyarticular JIA)(類(lèi)風(fēng)濕因子陽(yáng)性)：定義：發(fā)病最初6個(gè)月有5個(gè)以上關(guān)節受累，類(lèi)風(fēng)濕因子陽(yáng)性。
應該排除下列情況：
A.銀屑病患兒。
B.8歲以上HLA-B27陽(yáng)性男性關(guān)節炎患兒。
C.家族史中一級親屬有HLA-B27的相關(guān)的疾病(強直性脊柱炎，與附著(zhù)點(diǎn)炎癥相關(guān)的關(guān)節炎，急性前葡萄膜炎或骶髂關(guān)節炎)。
D.全身型JIA。
⑤銀屑病性幼年特發(fā)性關(guān)節炎(psoriatic JIA)：定義：
A.1個(gè)或更多的關(guān)節炎合并銀屑病。
B.關(guān)節炎合并以下兩項：指(趾)炎;指甲凹陷或指甲脫離;家族史中有銀屑病患者。
C.應該排除下列情況：
a.8歲以上HLA-B27陽(yáng)性男性關(guān)節炎患兒。
b.家族史中一級親屬有HLA-B27的相關(guān)的疾病(強直性脊柱炎，與附著(zhù)點(diǎn)炎癥相關(guān)的關(guān)節炎，急性前葡萄膜炎或骶髂關(guān)節炎)。
c.2次檢測類(lèi)風(fēng)濕因子陽(yáng)性，檢測間隔至少3個(gè)月。
d.全身型JIA。
⑥與附著(zhù)點(diǎn)炎癥相關(guān)的關(guān)節炎(enthesitis related JIA)：定義：
A.關(guān)節炎合并附著(zhù)點(diǎn)炎癥。
B.關(guān)節炎或附著(zhù)點(diǎn)炎癥，伴下列情況中至少2項：骶髂關(guān)節壓痛或炎癥性腰骶部及脊柱疼痛，但不局限在頸椎;HLA-B27陽(yáng)性;男性8歲以上發(fā)病的關(guān)節炎患兒;家族史中一級親屬有HLA-B27的相關(guān)的疾病(強直性脊柱炎，與附著(zhù)點(diǎn)炎癥相關(guān)的關(guān)節炎，急性前葡萄膜炎或骶髂關(guān)節炎)。
C.應排除下列情況：
a.銀屑病患者。
b.2次類(lèi)風(fēng)濕因子陽(yáng)性，2次間隔為3個(gè)月。
c.全身型JIA。
⑦未定類(lèi)的幼年特發(fā)性關(guān)節炎(undefined JIA)：定義：不符合上述任何一項或符合上述兩項以上類(lèi)別的關(guān)節炎。
(二)發(fā)病機制
1.發(fā)病機制 綜上所述，JRA的發(fā)病機制可能為各種感染性微生物作為外來(lái)抗原，激活免疫細胞，通過(guò)直接作用或分泌細胞因子和自身抗體觸發(fā)異常免疫反應，引起自身免疫性組織損害或變性。特別要提到的是細菌、病毒的一種特殊成分作為超抗原，其結構與人類(lèi)MHCⅡ抗原具有同源性，不需抗原提呈細胞加工處理即可直接與具有特殊可變區β鏈(Vβ)結構的T細胞受體(TCR)結合而激活T細胞。VβT細胞在超抗原刺激下被過(guò)度活化，從而發(fā)生細胞或細胞因子引起的免疫損傷。自身組織變性成分(內源性抗原)如變性IgG或變性的膠原蛋白也可作為抗原引發(fā)針對自身組織成分的免疫反應，進(jìn)一步加重了免疫損傷。 2.病理改變 JRA病變組織的典型改變是滑膜組織以淋巴細胞、漿細胞浸潤為特征的慢性炎癥，JRA各型之間以及與成人類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎病理之間進(jìn)行比較并未見(jiàn)顯著(zhù)差別。早期病變關(guān)節呈非特異性水腫、充血，纖維蛋白滲出，淋巴細胞和漿細胞浸潤。反復發(fā)作后滑膜組織增厚呈絨毛狀向關(guān)節腔突起，附著(zhù)于軟骨上并向軟骨延伸形成血管，從而破壞關(guān)節軟骨;中性粒細胞的蛋白酶類(lèi)也發(fā)揮了溶解蛋白的作用。病變過(guò)程中淋巴樣細胞在滑膜中聚集，局部大量聚集的活化T細胞，使炎癥性細胞因子大量增加。反復、連續的炎癥侵蝕關(guān)節軟骨，致關(guān)節面粘連融合，并被纖維性或骨性結締組織所代替，導致關(guān)節僵直、變形。受累關(guān)節周?chē)梢园l(fā)生肌腱炎、肌炎、骨質(zhì)疏松、骨膜炎。病變組織中淋巴結呈非特異性濾泡增生和生發(fā)中心增多，分泌免疫球蛋白及類(lèi)風(fēng)濕因子的漿細胞增多。
胸膜、心包膜及腹膜可見(jiàn)纖維性漿膜炎。皮疹部位毛細血管有炎癥細胞浸潤，眼部病變可見(jiàn)虹膜睫狀體的肉芽腫樣浸潤。