妊娠期肝內膽汁淤積癥

(一)發(fā)病原因
ICP是一種表現比較特殊的疾病，近20年來(lái)很多學(xué)者致力于ICP的發(fā)病機制研究，目前其確切的發(fā)病原因尚未十分明確，但從大量的流行病學(xué)材料以及臨床觀(guān)察及實(shí)驗室研究，可以認為本病的發(fā)病原因與雌激素升高、發(fā)生率的地區差異以及遺傳因素有密切關(guān)系。最近，尚有學(xué)者提出ICP可能與抗心磷脂抗體亦有關(guān)系。
(二)發(fā)病機制
1.雌激素與ICP的關(guān)系
(1)臨床依據：在臨床上有很多表現提示雌激素水平過(guò)高可能是誘發(fā)ICP的病因，現列舉如下：①I(mǎi)CP多發(fā)生在妊娠晚期，正值雌激素分泌的高峰期;②ICP在雙胎中發(fā)生率較單胎明顯增高，上海第六人民醫院報告雙胎的ICP發(fā)生率較單胎高6倍，可能與雙胎的胎盤(pán)的體積明顯大于單胎，所分泌的雌激素較單胎多有關(guān);③應用含雌激素及孕激素的避孕藥的婦女中發(fā)生膽汁淤積癥的表現與ICP的癥狀十分相似;④應用避孕藥的婦女妊娠時(shí)發(fā)生ICP者，再次妊娠時(shí)復發(fā)率較一般為高。
(2)實(shí)驗室研究：很多學(xué)者用動(dòng)物研究雌激素對膽汁分泌的影響。關(guān)于雌激素導致膽汁淤積可能通過(guò)以下途徑：①膽汁的滲透性增加;②肝竇間隙區鈉、鉀-三磷酸苷酶(Na -K -ATPase)活性下降使膽鹽轉運受到阻礙;③竇狀隙區域細胞膜的流動(dòng)性下降，使膽鹽的通過(guò)發(fā)生障礙;④雌激素代謝產(chǎn)物：D環(huán)葡萄糖醛酸雌激素與膽酸的結構相似而成為膽酸載體的競爭性抑制物。妊娠期產(chǎn)生大量雌激素導致妊娠期某些婦女的膽汁淤積;⑤肝的雌激素受體以及蛋白合成：人們推測雌激素可以使有機陰離子及膽酸載體合成減少，還影響細胞內結合蛋白的有機陰離子的易位、分泌小泡至膽小管區域的運行等。
2.ICP與孕激素的關(guān)系 孕激素也是胎盤(pán)分泌的激素，盡管人類(lèi)通常對孕激素有良好的耐受性，但是晚近的臨床的觀(guān)察及實(shí)驗發(fā)現孕激素與ICP的發(fā)病也存在關(guān)系。Bacq等(1998)研究13例ICP病人，其中10例發(fā)展成ICP前曾接受過(guò)孕激素(0.2～1.0g/d)治療，停止用藥后，部分患者又自然恢復正常。然而對孕酮引起肝內膽汁淤積的機制所知甚少。早期的研究認為孕期孕激素引起膽汁淤積的機制與雌激素相似，Meug等(1997)同時(shí)測定ICP患者和正常孕婦血和尿中膽汁酸和孕酮代謝產(chǎn)物。結果是ICP孕婦血中5β-孕烷-3α，20α-孕二醇的硫化產(chǎn)物增加，而葡萄糖醛酸結合的孕酮產(chǎn)物并未改變甚或減少。血中孕酮的代謝產(chǎn)物主要是從膽汁排除，約30%的孕酮硫酸化方式是與焦硫酸結合，并可能系經(jīng)有機陰離子載體轉運，ICP患者血中孕酮焦硫酸鹽的增加可能反映膽管分泌功能受損，但葡萄糖醛酸并不改變，這說(shuō)明ICP患者膽管分泌硫酸化甾類(lèi)化合物有選擇性缺陷。丁西來(lái)等(2001)以孕鼠作動(dòng)物實(shí)驗，用孕酮以每日150mg/kg劑量于妊娠第13天至孕20天肌注，結果除血清的肝酶、膽汁酸及膽紅素升高外，在電子顯微鏡下可見(jiàn)的超微結構中毛細血管擴張，其內有高電子密度物沉積，其結果給孕鼠以雌激素的血液生化表現，肝臟病理變化相似，從電鏡下觀(guān)察，其變化更近似于人類(lèi)的ICP。因此，孕激素有可能也是ICP的原因，但其真正的作用機制尚待在分子生物學(xué)水平上做進(jìn)一步研究。
3.ICP與抗心磷脂抗體的關(guān)系 抗心磷脂抗體(anticardiolipin antibody，ACA)是一種自身免疫性抗體，是自身免疫異常的重要表現。ACA的靶抗原是位于血管內皮細胞和血小板膜上的心磷脂。ACA作用于靶點(diǎn)，將損傷血管內皮細胞，使前列腺素I2(PGI2)的合成減少;同時(shí)又激活血小板，使血小板黏附、聚集并釋放血栓素A2(TXA2)。而絨毛血管病變和胎盤(pán)血管內廣泛的血栓形成和梗死是ACA陽(yáng)性患者妊娠結局不良的主要病理基礎。ICP患者循環(huán)ACA水平顯著(zhù)升高，提示兩者間可能存在著(zhù)某種聯(lián)系。從血液流變性減退、脂質(zhì)代謝異常和血清層黏蛋白增高(與基底膜損傷)方面觀(guān)察，ICP與妊高征有某些相同變化，因此有些學(xué)者認為免疫功能異常和自身免疫失調可能也是兩種疾病共同的、與發(fā)病有關(guān)的病理生理變化之一。而肝細胞可能也受到ACA攻擊，以致肝血流遲緩、肝細胞功能障礙，發(fā)生肝內膽汁淤積。這些尚有待于進(jìn)一步研究。
4.硒與ICP的關(guān)系 硒(selenium，Se)是一種微量元素，妊娠時(shí)為滿(mǎn)足孕婦體內需求，Se的攝入量增加，Se是谷胱甘肽過(guò)氧化酶的一種活性成分，其功能認為與維生素E相關(guān)。從流行病學(xué)觀(guān)察，ICP的發(fā)生率似乎有季節性的變化。Reyes等(2000)測定血中硒的濃度，與9年前比較，Se在非妊娠婦女中增加，自(0.85±0.13)μmol/L上升至(1.43±0.34)μmol/L。在妊娠晚期時(shí)降至(1.08±0.25) μmol/L。為研究其季節性關(guān)系，Reyes等試圖從Se、Zn及Cu在孕婦不同季節中血液水平的變化。結果是Se的血中水平在夏季時(shí)高達(1.34±0.19)μmol/L，而Zn及Cu則減少，Reyes等認為近年來(lái)ICP的發(fā)生率下降可能與Se的升高有關(guān)，而在夏季時(shí)的發(fā)生率降低與夏季的硒的血中水平有關(guān)。在國內，王竹晨等(2000)亦研究ICP患者血中硒、胎盤(pán)中硒的水平 以及其與谷胱甘肽過(guò)氧化酶的關(guān)系。ICP患者無(wú)論血中的硒及胎盤(pán)中硒水平均較正常者低，而谷胱甘肽過(guò)氧化酶的活性亦下降，呈一致性;正常妊娠時(shí)，抗氧化作用能預防雌激素的氧化損傷，而ICP患者當谷胱甘肽過(guò)氧化酶降低時(shí)，細胞抗氧化防御能力下降，而雌激素的負荷增加，導致自由基形成，影響了肝的胞膜，降低了排泄膽汁的能力。