遺傳過(guò)敏性皮炎

(一)發(fā)病原因
本病病因甚為復雜。一般認為本病的發(fā)生與遺傳、免疫以及生理和藥理性介質(zhì)反應異常有關(guān)。目前看來(lái)這三者是密切關(guān)聯(lián)的，很可能是某些遺傳控制的基本環(huán)節缺陷和障礙在多方面的表現。
1.遺傳學(xué)方面 約70患者有家族遺傳過(guò)敏史。在雙親調查中發(fā)現，雙親均有遺傳過(guò)敏表現的子女發(fā)生遺傳過(guò)敏性疾病的比雙親中只有一位有遺傳過(guò)敏表現的發(fā)生率要高，分別為81%對59%。孿生學(xué)研究發(fā)現，單卵雙生中發(fā)病的一致性比雙卵雙生的高達3倍之多。關(guān)于遺傳的方式尚有異議，曾提及常染色體顯性或隱性遺傳，都沒(méi)有獲得一致的意見(jiàn)。研究提示，與AD有關(guān)的肥大細胞胃促胰酶(chymase)基因在染色體14q11、2上以及與呼吸道過(guò)敏有關(guān)的基因在染色體11q13上，支配了IgE的大量合成，但均尚未被確認。目前認為，AD的各種臨床癥狀的出現是多基因遺傳因素和環(huán)境因素的影響起著(zhù)相當重要的作用。
2.免疫學(xué)方面 免疫反應異常表現在過(guò)敏性反應和細胞免疫缺陷的2個(gè)方面。
(1)過(guò)敏性反應：
①與過(guò)敏性疾病的關(guān)系密切：約70患者本人患有支氣管哮喘和(或)過(guò)敏性鼻炎。通常皮損出現最早，其次為哮喘，最遲出現的是過(guò)敏性鼻炎。皮損與哮喘常有交替出現的趨勢，即當皮損發(fā)作時(shí)哮喘緩解，或皮損緩解后哮喘發(fā)作，此種所謂器官轉移現象的機制尚不清楚。也有不少病例哮喘與皮損的發(fā)作呈平行關(guān)系。在A(yíng)D患者有易患過(guò)敏性蕁麻疹、血管性水腫、結膜炎以及過(guò)敏性藥物反應的報道，但結果并不一致。
②食物過(guò)敏：主要發(fā)生在A(yíng)D患兒，常引起過(guò)敏的食物有蛋、牛奶、海產(chǎn)品類(lèi)，也有對果汁、堅果等過(guò)敏者。皮試(如挑撥試驗)和放射過(guò)敏吸附試驗(RAST)陽(yáng)性并不可靠。再暴露試驗有一定可靠性，特別是在重復后獲得一致結果的。反應包括在暴露后15min出現瘙癢，1～2天皮疹加劇或出現新的皮損。食物過(guò)敏原尚可產(chǎn)生的接觸性過(guò)敏表現為蕁麻疹反應，但不激發(fā)出AD的皮損。
③吸入物過(guò)敏：可以是AD患者皮損惡化的原因，其中包括花粉、動(dòng)物毛、真菌、屋塵、塵螨等，對塵螨近年來(lái)已引起充分的注意。用這些吸入性變應原，約在80%患者可產(chǎn)生Ⅰ型過(guò)敏皮試的陽(yáng)性反應，在有嚴重皮損者表現得更明顯，但暴露試驗陽(yáng)性率不高，因此皮試陽(yáng)性的可靠性引起懷疑。皮試陽(yáng)性率高的原因尚不夠清楚。
④異常的血清免疫球蛋白(Ig)：主要表現為高IgE水平。IgE曾有反應素之稱(chēng)，在A(yíng)D患者80%以上升高，特別是伴有呼吸道過(guò)敏者升高更明顯。單有呼吸道過(guò)敏的IgE升高常不如僅有AD的明顯。IgE升高不僅與血清總IgE增高、吸入性或食入性抗原的特異性IgE增加有關(guān)，而且與抗原遞呈細胞(APC)以及嗜酸粒細胞(EOS)上的IgE受體的數量增加有關(guān)。IgE升高的程度大致與皮損的嚴重度和廣度平行。隨皮損緩解IgE逐步下降，通常在皮損恢復1年后IgE才降至正常水平。IgE在A(yíng)D的致病意義尚不明確。有些情況并不支持IgE與AD的表現有直接聯(lián)系，如：
A.IgE的升高不總是在伴有濕疹性皮損的患者見(jiàn)到;
B.AD可以無(wú)IgE的升高，并可發(fā)生在無(wú)丙種球蛋白血癥者;
C.IgE的水平不總是與AD的嚴重度和廣度一致;
D.IgE中介的是風(fēng)團性損害而非濕疹性皮損。因此，IgE是AD的一種非特異性表現，反映了免疫調節的失常。
有報道在高IgE甚或正常IgE的AD患者外周血中可以測得高沉降系數的復合性IgE循環(huán)物，后者可能是與抗原或抗球蛋白復合組成，如IgE與IgG和C3形成免疫復合物，也可形成IgE抗IgE復合物，繼而沉積在皮膚內引起肥大細胞和嗜堿粒細胞釋放組胺及其他介質(zhì)而產(chǎn)生病變。IgE復合物與本病的關(guān)系有待進(jìn)一步研究。
關(guān)于其他免疫球蛋白的水平，一般認為IgG、IgM、IgD可輕度增高或正常。在嚴重的濕疹患者中IgG可能因皮膚感染而增高，AD患兒中IgG4的增加與少量的IgE抗卵蛋白有關(guān)。AD患者IgA降低的發(fā)生率較高，特別是在3個(gè)月內嬰兒，IgA的降低對以后發(fā)生AD的可能性較大。一般認為，IgA的缺乏，削弱了腸道黏膜的屏障作用，此時(shí)嬰兒喂以具有較強變應原性食物如牛奶、雞蛋，就有可能引入變應原，刺激機體產(chǎn)生AD。但在無(wú)暫時(shí)性IgA低下的嬰兒可以照樣產(chǎn)生AD的事實(shí)，提示嬰兒發(fā)生變應性致敏的過(guò)程中，有其他的機制參與。
(2)細胞免疫缺陷：
①淋巴細胞免疫功能缺陷：
A.外周血T淋巴細胞的低下：近年來(lái)，應用了針對T細胞抗原的單克隆抗體進(jìn)一步鑒定了全T細胞(CD3)、T輔助細胞(CD4)和T抑制細胞(CD8)，不論在小兒或成人均可見(jiàn)到CD8 T細胞絕對數和相對百分比的低下，使T細胞總的數量減少。曾有作者在遺傳過(guò)敏性皮炎患者的正常新生兒中也測得了淋巴細胞低下，提示在A(yíng)D患者中存在著(zhù)遺傳限定的原發(fā)的T淋巴細胞缺陷。
B.外周血淋巴細胞對致有絲分裂原如植物凝集素(PHA)、刀豆素A(Con A)和美洲商陸(PWM)的刺激反應降低，對一些抗原的反應如念珠菌素、結核菌素和單純皰疹抗原、鏈球菌毒素、屋塵螨抗原等也降低。隨著(zhù)皮損消退，反應增強。在體外培養2～4天后淋巴細胞對PHA反應的功能缺陷得以逆轉，因此，推測細胞功能的缺陷可能是由于細胞發(fā)育不成熟或分化不全的緣故。
C.遲發(fā)型變態(tài)反應缺陷：AD患者對一系列抗原如結核菌素、雙鏈酶、念珠菌素等遲發(fā)皮內試驗反應降低或缺乏。臨床上AD患者的過(guò)敏性接觸性皮炎的發(fā)生率較正常低或接近正常，對二硝基氯苯(DNCB)斑貼試驗反應明顯低下，尤其在嚴重的AD中更顯著(zhù)。
②中性粒細胞和單核細胞功能缺陷：
A.趨化性低下：在A(yíng)D患者的發(fā)作期明顯，恢復期迅速提高。常在嚴重的AD患者表現突出。這種趨化性低下僅是部分或輕度的，因此當葡萄球菌入侵皮膚，早期不出現明顯反應，直至緩慢趨化的白細胞大量聚集后才形成膿皰或膿腫。薛氏(1993)等研究提出，患者有遺傳性中性粒細胞中的嗜天青顆粒(AG)的髓過(guò)氧化物酶(MPO)和溶酶體酶缺陷，被吞噬的物質(zhì)降解不全，導致抗原性物質(zhì)蓄積，成為遺傳過(guò)敏性疾病的重要始動(dòng)病因。
B.抗體依賴(lài)細胞中介細胞毒(ADCC)功能低下：實(shí)驗結果顯示，中性粒細胞和單核細胞結合靶細胞的能力正常，但吞噬功能、釋放溶菌酶及細胞內產(chǎn)生還原性氧基的能力降低，活化細胞毒功能方面有缺陷。AD的自然殺傷細胞(NK)數量減少，NK的活性下降。這些均可能與AD患者過(guò)量產(chǎn)生PDE和前列腺素E(PGE2)所形成的抑制效應有關(guān)。
由于上述免疫缺陷，在A(yíng)D臨床表現方面出現多種易感染情況，如病毒(皰疹、疣)、真菌(慢性癬病)、細菌(化膿性球菌)等感染是不難理解的。
(二)發(fā)病機制
在發(fā)病機制方面主要表現為L(cháng)angerhans細胞(LC)表面分子的異常表達及其和T淋巴細胞活性增高，免疫細胞因子的調控失常和T淋巴細胞亞群失衡，以及IgE的超量合成。
1.LC和T淋巴細胞 用直接免疫熒光技術(shù)檢測了我們病例皮膚中帶免疫球蛋白陽(yáng)性淋巴細胞數，發(fā)現在A(yíng)D患者約有半數以上病例有或無(wú)皮損處的皮膚真皮乳頭層中均有IgE陽(yáng)性淋巴細胞。AD皮損表現為真皮內LC數量增多、表皮內LC的表型異常(即表真皮均表現相同的表型：高濃度CDla及CDlb、CD36陽(yáng)性)、異常表達網(wǎng)狀細胞標記RFD-1，呈具有自身活化T細胞的超敏狀態(tài)。正常皮膚的LC有3種IgE受體：FcεRⅠ、FcεRⅡ(CD23)和IgE接合蛋白。在A(yíng)D、LC上具有高親和力的FcεRⅠ表達明顯增強，通過(guò)結合特異性IgE其攜帶的變應原和抗原特異性T細胞之間起著(zhù)重要的相互作用。我們和其他作者均報道，可溶性白介素-2受體(SIL-2R)在A(yíng)D血清中升高，提示在A(yíng)D，T細胞處于活化狀態(tài)。以上這些說(shuō)明AD的主要抗原遞呈細胞(LC)和免疫活性細胞(T淋巴細胞)均存在著(zhù)超敏的細胞基礎。
2.免疫細胞因子調控失常及T淋巴細胞亞群失衡 AD的單核細胞可能由于下述環(huán)核苷酸環(huán)節的調節失常以致影響T細胞分化的細胞因子異常如IL-10產(chǎn)量增高。同時(shí)AD的LC處于超敏狀態(tài)，遞呈處理過(guò)的異種抗原，以及結合了超抗原如最常見(jiàn)的為金葡菌腸毒素，可激發(fā)皮損內的T細胞。經(jīng)過(guò)活化的LC反復刺激，T淋巴細胞趨向分化成抗原誘導的抗原特異性THz細胞，并產(chǎn)生大量的IL-4,IL-5和IL-13及極少量的IFN-γ。IL-4和IL-13可刺激B細胞增殖，并誘導產(chǎn)生IgE及LC細胞表面IgE受體的表達，進(jìn)一步促進(jìn)IgE的形成。IL-5誘導的EOS，在皮損處活化、部分脫顆粒，釋放陽(yáng)離子蛋白和主要堿基蛋白(MBP)，促成組織的損傷而加重皮損。AD的單核細胞所產(chǎn)生的過(guò)量PGE2也能抑制Thl釋放IFN-γ，并能直接作用于B細胞增加IgE的合成。被激活的肥大細胞釋放的腫瘤壞死因子(TNF)也能抑制Thl。因此AD細胞因子的調節異常，對抗原的反應表現為T(mén)H2的活性大于TH1，造成了嚴重的Th1和Th2的失衡。
3.IgE的超量合成 動(dòng)物和人的實(shí)驗研究結果證明，IgE主要由表面攜帶IgE的B淋巴細胞在A(yíng)D外周產(chǎn)生。并受T細胞產(chǎn)生的，對IgE調控的細胞因子所控制，如TH2細胞產(chǎn)生的IL-4和IL-13。
4.其他
(1)神經(jīng)方面：AD表現為一些神經(jīng)纖維分布的異常和神經(jīng)肽活性的增強。神經(jīng)肽P物質(zhì)可誘導肥大細胞脫顆粒、釋放組胺，產(chǎn)生風(fēng)團，并可能與白細胞浸潤及瘙癢有關(guān)，這可解釋精神壓力加重AD的皮膚炎癥。AD皮損顯示，血管活性小腸肽(VIP)含量升高，P物質(zhì)水平下降，這兩者在免疫調節效應和性能上有差異。P物質(zhì)刺激淋巴細胞增殖以及單核細胞產(chǎn)生細胞因子，VIP則抑制淋巴細胞增殖和NK細胞活性，兩者的失衡也可能是AD皮膚免疫應答存在缺陷的因素之一。
(2)必需脂肪酸(EFA)代謝異常：EFA能控制表皮的增殖及調節細胞免疫以維持皮膚的屏障功能。AD臨床表現為干皮癥，可能與皮膚中發(fā)現神經(jīng)酰胺的減少，引起表皮細胞功能的改變和促進(jìn)炎癥的發(fā)生有關(guān)。
總之，關(guān)于A(yíng)D的病因和發(fā)病機制是復雜的，今后的研究趨向必然是上述各種機制緊密聯(lián)系起來(lái)的探討。