老年人急進(jìn)性腎炎

(一)發(fā)病原因
急進(jìn)性腎炎的病因有4類(lèi)：①原發(fā)性腎小球疾病;②與感染性疾病有關(guān);③與多系統疾病有關(guān);④與藥物的應用有關(guān)。與感染性疾病、多系統疾病及藥物應用有關(guān)的急進(jìn)性腎炎本文不討論，本章著(zhù)重介紹原發(fā)性腎小球疾病引起的急進(jìn)性腎炎。在這種情況下，急進(jìn)性腎炎可以是首發(fā)疾病，也可以在另一種原發(fā)性腎小球疾病慢性過(guò)程中出現。按免疫病理分類(lèi)，急進(jìn)性腎炎可分為3型：①免疫復合物介導的急進(jìn)性腎炎;②抗腎小球基膜(GBM)抗體介導的急性腎炎;③抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體(ANCA)相關(guān)性急進(jìn)性腎炎。
(二)發(fā)病機制
1.抗腎小球基底膜抗體型腎炎(Ⅰ型) 占本病10%～30%。免疫熒光檢查可見(jiàn)腎小球基底膜(GBM)上有彌漫性細線(xiàn)狀沉積，主要成分為IgG，偶為IgA常伴C3，亦有人觀(guān)察到C3可呈顆粒狀沉積，甚至IgG亦可變?yōu)轭w粒狀沉積，并伴電鏡下電子致密物沉積形成。目前已公認這是抗腎小球基底膜(GBM)抗體與腎小球相應抗原結合的結果。
2.免疫復合物型腎炎(Ⅱ型) 占本病30%左右。在我國則主要為本型。筆者等總結20例中17例為Ⅱ型。患者血清免疫復合物可呈陽(yáng)性。免疫熒光證實(shí)腎小球基底膜及系膜區呈彌漫性顆粒狀沉積，主要成分為IgC、IgM，偶有IgA，伴有C3。本型的病理及免疫病理特別類(lèi)似于免疫復合物介導的動(dòng)物實(shí)驗性腎炎，提示本型與抗原(感染性或自身抗原)抗體形成的循環(huán)免疫復合物和(或)原位免疫復合物有關(guān)。
3.其他機制(Ⅲ型) 約50%本病患者腎組織經(jīng)免疫熒光及電鏡檢查均未發(fā)現或僅微量免疫沉積物，循環(huán)抗GBM抗體及免疫復合物亦陰性。可能系非免疫機理或細胞介導免疫致病。近年發(fā)現70%～80%本型患者是小血管炎腎損害或稱(chēng)為單純累及腎臟的小血管炎。有學(xué)者認為，由于腎活檢所見(jiàn)只是病變動(dòng)態(tài)過(guò)程的一個(gè)階段，本型病人可能在發(fā)病早期有免疫球蛋白沉著(zhù)，但繼而被浸潤的中性白細胞單核細胞所吞噬或消化而轉為陰性或微量。
4.細胞免疫介導炎癥 通過(guò)腎毒血清腎炎模型及病人材料對本病的細胞免疫介導炎癥機理得到比較充分的研究。巨噬細胞和T淋巴細胞在病人和實(shí)驗動(dòng)物的腎小球和腎間質(zhì)都有肯定的浸潤。腎小球中巨噬細胞是主要的浸潤細胞。
浸潤于腎臟的巨噬細胞和T淋巴細胞主要通過(guò)產(chǎn)生細胞因子而起致病作用。如巨噬細胞可以產(chǎn)生IL-1、IL-6、TNF-α。轉化生長(cháng)子(TGF)、血小板源生長(cháng)因子(PDGF)及血小板活化因子(PAF)等，近年研究表明本病患者的腎小球培養液中IL1活性升高伴組織學(xué)檢查巨噬細胞浸潤;而應用IL1受體拮抗劑于實(shí)驗性新月體腎炎后蛋白尿減少，腎功能得以維持，組織學(xué)病變減輕，也伴有巨噬細胞浸潤的明顯減少。T淋巴細胞可以產(chǎn)生干擾素(IFN-y)、IL-2、IL-4及集落刺激因子(CM-CSF)等。此外，這2種細胞又都可以起抗原呈遞細胞(APC)的作用，特別是T細胞吸引和激活其他炎癥細胞的作用是其在腎小球炎癥中主要的作用機制。
中性白細胞于本病早期炎癥發(fā)生過(guò)程中的作用也已得到證實(shí)。除吞噬作用外，中性白細胞產(chǎn)生蛋白酶及活化氧分子均對腎臟造成嚴重損傷。但是動(dòng)物實(shí)驗顯示中性白細胞浸潤中發(fā)生于本病的初12h左右。
綜上所述，本病是由多種病因和不同發(fā)病機制引起的包括多種疾病的綜合征。
新月體形成的基本機制與腎小球基底膜破有關(guān)，使得血漿成分及血管中的單核巨噬細胞大量逸出至腎小囊，后者為組成新月體的主要細胞成分之一。能釋放較大量多肽細胞生長(cháng)因子，如IL1、PDGF，刺激壁層上皮細胞增生，分化。在新月體的形成過(guò)程中巨噬細胞對于纖維蛋白的沉積起著(zhù)關(guān)鍵作用。實(shí)驗研究證明耗竭巨噬細胞后，可防止纖維蛋白的沉積。新月體的細胞于1～2天開(kāi)始表達膠原的基因，同時(shí)，間質(zhì)的成纖維細胞通過(guò)斷裂的腎小囊壁進(jìn)入，分泌膠原形成纖維化，已證實(shí)腎小囊壁斷裂的程度與新月體纖維化程度成正比。
5.病理改變：急性期腎臟腫大，表面光滑，呈蒼白或暗色。可有點(diǎn)狀或片狀出血點(diǎn)，故稱(chēng)“蚤咬腎”和“大彩腎”切面可見(jiàn)腎皮質(zhì)增厚，髓質(zhì)淤血。
(1)光學(xué)顯微鏡所見(jiàn)：
①充塞于腎小囊的新月體，受累腎小球占50%～70%以上，可達100%，為本型腎炎的特征性形態(tài)學(xué)改變。腎小囊壁細胞在2～3層以上。受累腎小囊的病變程度可有不同，輕者僅少量細胞于腎小囊中，嚴重者充填整個(gè)腎小囊，使之閉塞，并壓迫腎小球血管襻，甚至形成“環(huán)形體”診斷本病的標準不一，一般認為新月體超過(guò)腎小囊面積的50%，受累腎小球數量超過(guò)50%。低于此標準者稱(chēng)“少量小新月體形成”不列入本病之診斷。
發(fā)病初期，新月體主要由細胞成分所組成叫細胞新月體，新月體的細胞成分與病變程度相一致，病變嚴重而廣泛，腎小囊基膜斷裂者，巨噬細胞浸潤為主;病變輕，腎小囊及腎小球基底膜完整性保持者，以壁層上皮細胞增生為主。膠原成分于發(fā)病第2天內即出現，所以本病硬化發(fā)展很快。以膠原纖維沉著(zhù)為主叫纖維新月體。繼而新月體內可出現裂隙，使封閉的腎小囊呈現部分再通現象。
新月體可以分成3種類(lèi)型：①細胞性新月體;②纖維細胞性新月體;③纖維性新月體。細胞性新月體是新月體形成的起始階段，當腎小球周?chē)某衫w維細胞通過(guò)腎小囊壁的破損處進(jìn)入腎小囊腔后，就逐漸演變?yōu)槔w維細胞性和纖維性新月體。細胞性新月體時(shí)，腎小囊內主要是細胞積聚，沒(méi)有或很少有膠原沉積。目前對于細胞性新月體的組成仍有爭議，一些研究顯示了其主要成分是上皮細胞，而另一些實(shí)驗則證明了其主要成分是巨噬細胞，這說(shuō)明細胞性新月體是高度異源性的。細胞性新月體有時(shí)可以自發(fā)溶解，尤其是腎小囊結構完整，囊腔內以上皮細胞積聚為主時(shí)，自發(fā)溶解的機會(huì )更大。但是如果腎小囊內的巨噬細胞持續積聚，那么細胞性新月體就進(jìn)一步發(fā)展，以后腎小球周?chē)某衫w維細胞和T細胞也進(jìn)入腎小囊腔，導致膠原沉積，此時(shí)即成為纖維細胞性新月體。隨著(zhù)膠原沉積的進(jìn)一步增加，囊腔內的細胞逐漸減少，消失，成為纖維性新月體。
②腎小球毛細血管襻受新月體擠壓血管襻本身變化程度不一，小血管炎引起者有節段性纖維素樣壞死、缺血及血栓形成，甚至血管襻節段性硬化;抗基底膜腎炎者腎小球毛細血管基底膜斷裂，腎小球毛細血管襻細胞增生很輕微;但感染后急性腎炎(Ⅱ型)毛細血管襻細胞增生明顯，伴有中性白細胞浸潤及上皮下嗜復紅蛋白廣泛沉積。
系膜基質(zhì)常增生，有時(shí)呈假小葉分隔腎小球。應用單抗免疫組化技術(shù)鑒定腎小球細胞成分，發(fā)現本病腎小球中CD4+、CD8+T細胞增多，單核巨噬細胞數目明顯增多。
③腎小管：腎小管病與腎小球及腎間質(zhì)的病變嚴重程度有相應關(guān)系，腎小管上皮細胞可出現滴狀變性、脂肪變性及萎縮等變化，有人發(fā)現這型腎炎常有抗腎小管基底膜抗體存在，所以腎小管上皮細胞常常大量剝脫，甚至部分腎小管呈現壞死變化。
④腎間質(zhì)及腎血管：本病常伴廣泛腎間質(zhì)病變。疾病初期腎間質(zhì)常見(jiàn)多少不等的中性白細胞和嗜酸性粒細胞浸潤，疾病進(jìn)展則有彌漫性或局灶性的單核巨噬細胞、淋巴細胞以及漿細胞的浸潤。間質(zhì)水腫和纖維化在病變腎小球周?chē)葹槊黠@。
⑤腎纖維化：發(fā)展很快，臨床及動(dòng)物實(shí)驗均表明，本病時(shí)腎小球膠原纖維增生開(kāi)始于炎癥性增生之際，一旦發(fā)生新月體很快即發(fā)展為腎小球硬化、間質(zhì)纖維化、小管萎縮。
(2)電鏡：腎小球毛細血管基膜和系膜區依病因不同可在不同的部位出現電子致密或無(wú)電子致密物，并常見(jiàn)纖維素沉積及微血栓形成。在Ⅲ型原發(fā)性新月體性腎炎中，系膜區或毛細血管壁無(wú)電子致密物。Ⅱ型原發(fā)性新月體性腎炎可見(jiàn)電子致密物布于整個(gè)系膜區并不規則分布于內皮下。腎小球毛細血管壁增寬和毛細血管內皮下區皮細胞與基節段性分離，毛細血管腔內有纖維蛋白，并直接附于基膜及腎小囊內與細胞混雜。毛細血管叢部分或全部塌陷，基膜可出現裂隙，局部或廣泛分離。這些損害可見(jiàn)于各型原發(fā)性新月體性腎炎，但以第Ⅰ型多見(jiàn)。沉積物的范圍和定位對原發(fā)性和繼發(fā)性新月體性腎小球腎炎;如果沉積物主要在上皮下，并有駝峰狀結構，則提示了有感染后的致病因素存在;上皮下致密物伴基膜樣物質(zhì)“釘突狀”改變是潛在的膜性腎病的指征;大量?jì)绕は鲁练e物的機化結構(“指印”)，提示IgG/IgM冷球蛋白血癥或系統性紅斑狼瘡;腎小球膜的電子致密物沉積提示膜增生性腎小球腎炎Ⅱ型(致密沉積物病)。
電鏡下，新月體在早期階段可見(jiàn)較多的巨噬細胞、中性多形核粒細胞，并有纖維素沉積;后期可見(jiàn)上皮細胞增生，基膜樣物質(zhì)形成，伴有成纖維細胞增生，膠原纖維形成。
(3)免疫熒光：免疫熒光發(fā)現對鑒別原發(fā)新月體性腎炎的致病機制有很大價(jià)值。在Ⅰ型原發(fā)性新月體性腎炎中，多數顯示光滑的線(xiàn)狀I(lǐng)gG(少數為IgA)沿腎小球毛細血管壁沉積，偶爾伴有C3以同樣方式沉積。但在嚴重損傷的腎小球中，很難辨認沉積物的形態(tài)，C3沉積物也可能是不規則的，甚至是顆粒狀的。也有一些患者表現為線(xiàn)狀I(lǐng)gG沉積和清晰的顆粒狀C3沉積，C3與電子致密物有關(guān)。另外，線(xiàn)狀I(lǐng)gG沉積物也可能發(fā)展成顆粒狀，使其與其他形式的原發(fā)性新月體性腎炎混淆。Ⅱ型原發(fā)性新月體性腎炎免疫熒光下顯示散在的系膜區和周?chē)氀鼙诘腎gG和IgM沉積物，但不一樣定伴有C3沉積。若有廣泛的IgG、IgM和IgA沉積物，特別是伴有C1q，C4和C3則應高度懷疑SLE;若沉積物以IgA為主則應歸入IgA腎病或過(guò)敏性紫癜病例;系膜區或周?chē)氀艿墓铝⒌腃3沉積物應懷疑膜增生性腎小球腎炎的存在。Ⅲ型原發(fā)性新月體性腎炎熒光下沒(méi)有或僅有微量免疫球蛋白沉積物。所有的新月體性腎炎免疫熒光下均可證明新月體內有纖維蛋白相關(guān)抗原的存在。