老年人擴張型心肌病

(一)發(fā)病原因

DCM病因迄今不明，發(fā)病機制尚待闡明。眾多學(xué)者對致病學(xué)說(shuō)有以下相似觀(guān)點(diǎn)。
1.感染因素 在病因中占重要位置，認為本病為病毒性心肌炎的遠期結果或后遺癥。約1/5的病人在DCM之前患過(guò)嚴重的流感綜合征。在部分病人心肌活檢標本中可觀(guān)察到病毒顆粒，而且發(fā)現在該組病人柯薩奇B3病毒抗體滴度明顯高于健康人。動(dòng)物實(shí)驗發(fā)現，以腸道病毒感染小鼠引起的病毒性心肌炎，伴有持久的免疫功能異常，最后形成DCM。急性病毒性心肌炎患者經(jīng)長(cháng)期隨訪(fǎng)，6～48%可轉變?yōu)镈CM。有報道慢性病毒性心肌炎經(jīng)隨診1～8年后發(fā)展為DCM者占該組DCM總數的30%左右。O’Connell和Kenllund列出常見(jiàn)的20種病毒可引起心肌炎，柯薩奇A、B病毒、埃可病毒、流感病毒A、B，脊髓灰質(zhì)炎病毒、單純皰疹病毒、帶狀皰疹病毒、EB病毒、非洲淋巴細胞瘤病毒、輪狀病毒、狂犬病病毒、乙肝病毒、蟲(chóng)媒病毒、Junim病毒、人類(lèi)艾滋病毒。以柯薩奇病毒感染后發(fā)展為DCM最多見(jiàn)。
近年來(lái)，人們用PCR及原位雜交等技術(shù)在DCM的心肌標本中檢測到腸道病毒(EVs)RNA，提示EVs持續感染與DCM的發(fā)病有關(guān)。在病毒性心肌炎及DCM心肌中均檢測到細胞毒效應分子穿孔素的表達，提示穿孔素在病毒性心肌炎及DCM中可能均起到了介導心肌損害作用。關(guān)于抗病毒感染免疫中細胞介導細胞毒作用的研究，多數學(xué)者認為，病毒感染，NK、殺傷性T細胞與靶細胞相互識別、接觸后釋放穿孔素和顆粒酶，殺傷靶細胞。穿孔素和顆粒酶均為存在于NK、殺傷性T細胞質(zhì)顆粒中的蛋白，前者結構和功能類(lèi)似補體C9，后者為一組絲氨酸蛋白酶，具有特異的蛋白酶切位點(diǎn)。穿孔素在靶細胞膜上打孔，顆粒酶通過(guò)穿孔素跨膜孔道進(jìn)入靶細胞后，作用于胞質(zhì)Caspase系統，啟動(dòng)靶細胞凋亡。穿孔素造成的跨膜孔道還可直接造成靶細胞滲透性溶解。其結果，穿孔素和顆粒酶B介導的細胞毒作用可能是病毒性心肌炎和DCM免疫病理的共同基礎，也可能是病毒性心肌炎演變成DCM的重要機制。
由病毒性心肌炎發(fā)展為DCM是一個(gè)心肌再構的過(guò)程。由多種細胞膜蛋白、胞質(zhì)鈣超載和核蛋白的調節失控所致。有學(xué)者認為，在病毒性心肌炎向DCM發(fā)展的過(guò)程中，微循環(huán)痙攣發(fā)揮了重要作用，內皮細胞感染或免疫攻擊導致微血管功能異常，反復的微血管痙攣引起心肌骨架蛋白不溶解，多處局部心肌變性減少，最終導致心力衰竭。
2.自身免疫反應 近10年來(lái)，DCM發(fā)病的免疫-分子機制研究，提出了病毒/免疫學(xué)說(shuō)。DCM的免疫異常，包括對心肌細胞的體液和細胞自動(dòng)免疫異常反應性，自身清除細胞活性下降及異常的抑制細胞活性。目前認為免疫介導的損傷是DCM的病因及發(fā)病機制。
瑞典和法國作者提出DCM就是由于自身抗體或感染啟動(dòng)性因素侵犯自身免疫導致的進(jìn)行性心肌損害的結果。病毒性心肌炎的患者和自身免疫性心肌炎動(dòng)物模型血中所測得的多種自身抗體與臨床DCM心力衰竭病人血清IgG呈高度相似性。抗心肌自身抗體是心肌原發(fā)性損傷后的自身抗原的繼發(fā)產(chǎn)物。自身抗體又引起并持續加重心肌損害、心室重構。目前研究為止，在DCM患者血清中測到的自身抗體并引起廣泛重視的有抗肌凝蛋白、抗線(xiàn)粒體腺苷載體(ATP/ADP載體)、抗M2抗原抗體、抗α-酮戊二酸脫氫酶支鏈復合物抗體、抗內皮細胞抗體、抗核抗體和抗心肌纖維抗體也與DCM有關(guān)。
近幾年國內外許多學(xué)者，在DCM患者血清中存在抗心肌β1腎上腺能受體(β-AR)和抗M2乙酰膽堿能受體(M2-R)抗體，并認為它們與DCM的發(fā)病有關(guān)。DCM病人在早期階段檢測到β-AR抗體，可能是發(fā)展為DCM的標志。血清M2-R抗體水平是DCM診斷的特異性指標。新近認為，人白細胞抗原(HLA)多態(tài)性是DCM發(fā)生、發(fā)展的獨立危險因素，存在于細胞表面的HLA分子形成外來(lái)抗原復合物，可導致自身免疫反應。
總之，自身免疫過(guò)程，引起分子水平上的心肌細胞結構和功能紊亂，可能引起DCM發(fā)病的重要機理之一。
3.遺傳因素 約20%的DCM有家族性發(fā)病趨向，但是比肥厚性心肌病(HCM)少見(jiàn)。家族性DCM主要是常染色體顯性遺傳的基因疾病。肌凝蛋白重鏈(α、β-MHL)基因異常不僅見(jiàn)于HCM，同樣也見(jiàn)于DCM患者。已發(fā)現DCM患者心肌組織有胎兒型肌凝蛋白重鏈，這種胎兒型肌凝蛋白的重新表達與DCM發(fā)病相關(guān)。Mtmtoni指出DCM的致病基因在于肌營(yíng)養不良蛋白(dystropin)基因缺陷，并突出侵犯心臟，使心肌細胞的膜性細胞支架斷裂，終于形成DCM。在DCM中還發(fā)現HLA-DR4及A11、B12等染色體數目增多，且伴有Ts細胞功能低下，是DCM的高危攜帶者。
Abelmann等根據多個(gè)家族性DCM的研究，認為其遺傳方式有以下3種：①常染色體顯性遺傳，有近50%的外顯率，男女患病相似。②常染色體隱性遺傳，家族中成員沒(méi)有或很少有患DCM的，可能發(fā)病與環(huán)境因素如病毒感染關(guān)系密切。③X染色體連鎖遺傳，特點(diǎn)是女性攜帶DCM相關(guān)基因，但不發(fā)病，患者均為男性。
國外資料統計家族性DCM發(fā)生率為20%～30%，國內約為8.8%左右。美國報道20M病人至少第一代親屬射血分數減低和心臟增大。英國作者報道對40個(gè)DCM家系中236個(gè)親屬前瞻性篩選分析資料：從10個(gè)家族(25%)中發(fā)現25例：DCM病人，家系譜分析絕大多數為顯性遺傳伴變異所致。
一般認為DCM癌基因為細胞的管家基因，當發(fā)生基因突變、基因擴增、染色體轉座或基因重排等變化時(shí)可以誘發(fā)某些癌基因的表達異常，其產(chǎn)物發(fā)生質(zhì)或量的改變，導致疾病發(fā)生。已知核內癌基因，如c-myc與細胞的分化與增殖密切相關(guān)，心肌病動(dòng)物模型中，心肌c-myc表達增加可能與心肌病發(fā)病有關(guān)。線(xiàn)粒體DNA(mtDNA)是人體內惟一的核外DNA，編碼呼吸鏈的13種酶亞單位，因此是細胞能量代謝的遺傳控制器。DCM時(shí)，心肌鈣離子依賴(lài)性ATP酶活力下降，心肌內ATP酶含量減少，mtDNA異常，能量代謝障礙，導致心功能不全，使心肌處于缺
氧狀態(tài)，從而誘發(fā)心肌病。
4.心肌能量代謝失調 能量代謝是維持心肌細胞結構和功能正常的基本保證。心肌細胞內能量代謝及提供的高能磷酸鍵直接與膜通道蛋白、收縮蛋白、受體以及蛋白激酶的磷酸化與去磷酸化過(guò)程相似，這一過(guò)程幾乎涉及心肌細胞內的全部調節和生命功能。心肌病倉鼠(HCM和DCM)心肌內ATP量較同齡對照鼠低28%。直接測定DCM病人心肌內CK活力下降30%～50%，CK合成ATP的底物磷酸肌酸下降60%;磁共振成像(31pNMR)和PET檢測心力衰竭動(dòng)物CK活性下降，ATP、CK量減少。
最近報道，心肌病心肌線(xiàn)粒體DNA缺失和突變其編譯相應氧化還原酶結構和功能異常導致心肌能量失衡。線(xiàn)粒體心肌病是心肌病的重要類(lèi)型，可以是HCM或DCM，表現為心肌線(xiàn)粒體結構、數量、功能方面非特異性改變，具有特異性診斷價(jià)值的酶、蛋白含量、功能損害、可作為診斷線(xiàn)粒體心肌病的依據。病理狀態(tài)下線(xiàn)粒體內鈣離子過(guò)度增加，損傷線(xiàn)粒體，鈣離子超載將產(chǎn)生過(guò)多的氧自由基，線(xiàn)粒體膜質(zhì)粒損傷，氧化磷酸化過(guò)程受到不可逆損傷。呼吸酶和氧化磷酸化酶鏈異常是線(xiàn)粒體心肌病的重要特征，心肌病發(fā)生、發(fā)展中線(xiàn)粒體呼吸鏈內一些底物的轉運和利用障礙起重要作用。三羧酸循環(huán)過(guò)程是心肌利用葡萄糖、脂肪等產(chǎn)能的重要場(chǎng)所，任何線(xiàn)粒體鈣內環(huán)境失平衡，呼吸鏈酶改變都會(huì )導致能量產(chǎn)生、轉運障礙，引起和加重心力衰竭。
5.其他因素 近年來(lái)資料顯示，慢性心力衰竭患者腎上腺神經(jīng)系統活性呈局部變化，心臟、腎臟及外周神經(jīng)腎上腺素活性增高，心臟組織去甲腎上腺素能神經(jīng)密度減低。DCM的G受體蛋白腺苷環(huán)化酶(receptor-G proteinadenylase-cyclase，RGC)復合物常發(fā)生明顯變化。嚴重心衰時(shí)β1受體密度減少60%～70%，β2受體密度無(wú)變化，但是由于β2受體解離，β2受體激動(dòng)劑反應性下降約30%，抑制性Gi蛋白活性增高30%～40%，β2受體解離也許與Gi蛋白活性增高有關(guān)。β受體解離在梗死后心肌病變明顯。β1受體下調、β2受體解離及組織型去甲腎上腺素低下可表現在DCM、梗死后心肌病變和心肌負荷過(guò)重所引起的心力衰竭中。RGC系統是藥物調節β腎上腺素能途徑的重要目標。
腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAS)及受體、受體后信號通路在心臟病及心室重塑過(guò)程中起著(zhù)十分重要的作用。全身和局部血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)是刺激細胞增殖的重要因子。DCM和心肌再構過(guò)程中RAS十分活躍。血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)明顯減低心肌AngⅡ含量，左心室重量與體積之比縮小，膠原含量減少。血管緊張素Ⅱ受體(ATR)又分為ATlR和AT2R，AT1R又進(jìn)一步分為AT1a和AT1b兩個(gè)亞型。在人的衰竭心臟中，AT1R亞型特異性下調，這與心力衰竭病因相關(guān)，DCM心力衰竭AT1R下調，而缺血性心肌病心力衰竭AT1R不下調。
此外，由于營(yíng)養代謝障礙，如5-羥色胺攝入過(guò)多、氧化代謝缺陷和蛋白質(zhì)的異常、微量元素缺乏、化學(xué)物質(zhì)、抗癌藥物、放射線(xiàn)、重金屬(鈷、銻、鉛等)、代謝障礙產(chǎn)物如尿毒癥等等的觸發(fā)而引起DCM。