非依賴(lài)性物質(zhì)伴發(fā)依賴(lài)

(一)發(fā)病原因
1.社會(huì )因素和環(huán)境因素 社會(huì )環(huán)境、社會(huì )文化背景和社會(huì )生活在藥物濫用和依賴(lài)中起非常重要的作用。當前在世界范圍內被廣泛濫用的麻醉藥品和精神藥物，在我國實(shí)行對外開(kāi)放政策以來(lái)，黨和國家十分警惕這一國際公害對我國的侵襲，但由于具有國際性，在我國某些地區又出現種毒、吸毒及販毒者。社會(huì )文化背景又經(jīng)常地決定人們對一些藥品和精神活性物質(zhì)的可接受性，如吸香煙被許多國家認為是一種嗜好，而飲酒是一種酒文化，故使尼古丁及乙醇依賴(lài)在一些國家呈逐年上升。由于社會(huì )態(tài)度的影響，藥物濫用及依賴(lài)出現了性別差別。多年來(lái)在酗酒與吸毒的人群中都是男性遠多于女性，其原因可能是酗酒及吸毒女性更不易受到人們的理解。
另外，家庭影響,模仿家庭成員，并從那里得到使用藥物的知識。同伴的影響,首次使用藥物的年齡往往發(fā)生在心理發(fā)育的易感期(青少年期)這是一個(gè)亞文化群體。其次，由于醫療上使用不當或職業(yè)的方便，也有導致麻醉品及精神藥物依賴(lài)的。
2.個(gè)體素質(zhì)因素 形成藥物依賴(lài)的因素除社會(huì )、文化、教育、家庭、經(jīng)濟、種族、職業(yè)、生活習俗等因素以外，還有內在因素，如遺傳、代謝、神經(jīng)生化等以及精神狀態(tài)、心理狀態(tài)等個(gè)體因素。在某一個(gè)體，各種因素常互為因果，相互影響，精神狀態(tài)對于藥物依賴(lài)的形成和發(fā)展具有重要影響，如某些心理學(xué)家認為：吸毒者有某些特殊性格特征，如適應不良、過(guò)度敏感、沖動(dòng)性、對外界耐受性差、不顧及人際關(guān)系及社會(huì )義務(wù)等等是導致吸毒的潛在根源。美國424所學(xué)校對16～19歲學(xué)生進(jìn)行調查表明，患抑郁癥的學(xué)生中藥物濫用的比例明顯高于正常者。同時(shí)，具有抑郁癥家族史的兒童也更容易受酒精和藥物的影響。這是家庭環(huán)境影響還是體質(zhì)性因素的作用尚不清楚。但藥物依賴(lài)者是否存在特殊人格傾向仍有分歧。還有許多依賴(lài)者處于未成年期或青春成熟期，此期除生理發(fā)育變化激烈以外，其心理狀態(tài)也處于不穩定期，容易受外界各種環(huán)境因素影響而染上酒或藥物依賴(lài)。許多濫用者尤其是青少年在吸毒前就已有違犯法律的行為。個(gè)體素質(zhì)因素還表現在對藥物的反應不同，如有的病人第1次注射嗎啡后就有欣快感，而某些健康人確是不愉快感：惡心、嘔吐、頭暈、腸蠕動(dòng)加快等。有研究表明，愈能產(chǎn)生“良好”感覺(jué)的藥物，愈易造成依賴(lài)性。藥物可獲得的機會(huì )也是重要因素。形成藥物依賴(lài)這一結局，往往是心理因素與社會(huì )因素、生物因素和環(huán)境因素相互作用的結果。
3.心理因素
(1)個(gè)人特點(diǎn)：具有反社會(huì )性、情緒調節差、易沖動(dòng)、缺乏有效的防御機制、追求即刻滿(mǎn)足的人格特點(diǎn)。
(2)藥物的心理強化作用：
①正強化：多數成癮性物質(zhì)都有增加正性情緒作用。
②負強化：成癮性物質(zhì)都有解除負性情緒作用。
(3)精神病理因素：精神疾病患者服用成癮性藥物以減輕癥狀。
4.生物學(xué)因素
(1)藥物依賴(lài)和濫用具有家族遺傳傾向。
(2)個(gè)體對藥物的代謝速度、耐受性不同，成癮的易感性也不同。
(二)發(fā)病機制
藥物依賴(lài)形成的機制：
1.受體學(xué)說(shuō) 由于在動(dòng)物腦內和人腦脊液中提出一種肽類(lèi)物質(zhì)，產(chǎn)生類(lèi)似嗎啡的效應稱(chēng)之為嗎啡樣因子(morphine like factor，MLF)，或內源性嗎啡受體激動(dòng)劑，它可能是一種中樞神經(jīng)介質(zhì)。此外，在腦內發(fā)現了對嗎啡類(lèi)藥物有特殊親和力的嗎啡受體，嗎啡類(lèi)物質(zhì)通過(guò)結合而發(fā)揮作用。在腦內還發(fā)現了特殊的拮抗劑——納洛酮(naloxone)，它是嗎啡受體阻滯劑。觀(guān)察18種嗎啡類(lèi)藥物，發(fā)現它們與受體的結合親和力與在人體內的鎮痛作用相平行，惟可待因例外。可待因在人體內，鎮痛作用的效價(jià)為嗎啡的1/6，但受體結合親和力卻不到其1/2000，這可能由于可待因本身并無(wú)明顯的鎮痛作用，經(jīng)肝臟去甲基變?yōu)閱岱群蟛虐l(fā)揮作用。最近Teschemacher從牛腦垂體中發(fā)現另一種多肽，分子量為1750，具有嗎啡活性，稱(chēng)之為內腓肽(endorphin)。內腓肽的化學(xué)性質(zhì)與上述嗎啡樣因子不同，與下丘腦產(chǎn)生的釋放因子相似，故認為這是垂體中存在的另一種嗎啡受體激動(dòng)劑。此外，Ungar從耐藥大鼠腦內提出低分子肽類(lèi)物質(zhì)，注射給其他動(dòng)物，觀(guān)察到有耐藥性移植現象。
這一領(lǐng)域里的研究進(jìn)展，使研究者推測藥物依賴(lài)性的迅速形成可能與外源性嗎啡與嗎啡受體的特殊親和力有關(guān)，后者被阻斷后，造成耐藥性急劇增高。也有研究認為，某些個(gè)體(即具有依賴(lài)傾向者)具有相對多的對于某種物質(zhì)敏感的受體，因此一旦接觸這種物質(zhì)就易形成依賴(lài)。
2.代謝耐藥性和細胞耐藥性 代謝耐藥性是指因藥物代謝加快，在組織內濃度降低，作用減弱，有效時(shí)間縮短。如給嗎啡8h后，測定腦內嗎啡含量，有耐藥性動(dòng)物比正常動(dòng)物的濃度要低。細胞耐受性是指因神經(jīng)細胞有了某種適應性改變而致，神經(jīng)細胞只有在血液中含有高濃度藥物的情況下才能正常工作。這種細胞適應性改變的機制尚不清楚。巴比妥類(lèi)在肝內，經(jīng)肝細胞微粒體中藥物代謝酶的氧化而失效。此類(lèi)藥物能夠刺激酶的合成，使代謝過(guò)程加快。耐藥性部分是由于增加代謝率引起，部分是由于中樞神經(jīng)細胞的適應性改變造成的。
3.生物活性胺的作用 實(shí)驗資料指出，注射嗎啡后腦內5-羥色胺(5-HT)的更新率隨著(zhù)耐藥性的出現而增高。用氯丙苯氨酸(PCPA)抑制大白鼠腦內5-HT的合成，隨著(zhù)5-HT含量的下降，痛覺(jué)過(guò)敏。此時(shí)藥物的鎮靜作用也不太明顯，耐藥性和軀體依賴(lài)性也容易發(fā)生，因此，認為5-HT的代謝參與藥物依賴(lài)的形成。也有人認為嗎啡的耐藥性上升與兒茶酚胺有關(guān)，給大鼠慢慢地投入嗎啡，腦內兒茶酚胺濃度上升，停止給藥后保持幾周，然后恢復正常。給大白鼠抑制去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)合成酶多巴胺β羥化酶(dopamine β-hydroxylase，DβH)活性的藥，使腦內NE含量下降，此時(shí)嗎啡的鎮痛作用加強，說(shuō)明單胺類(lèi)神經(jīng)介質(zhì)參與鎮痛和依賴(lài)的形成。美國《科學(xué)》雜志1988年的評論文章認為藥物對腦的作用可能是由于(可待因等)藥物阻斷了多巴胺被重新攝取回神經(jīng)細胞的通路，從而產(chǎn)生了相對多的多巴胺，刺激了有關(guān)細胞，便產(chǎn)生了諸如陶醉和欣快感等效應。
4.戒斷綜合征與失用性增敏 用藥物或手術(shù)切斷神經(jīng)后，不論在中樞或周?chē)沙霈F“去神經(jīng)增敏”，即阻斷了神經(jīng)輸入后，引起去神經(jīng)增敏現象。嗎啡受體長(cháng)期被嗎啡阻斷后出現耐藥性增高的同時(shí)，也可由于依賴(lài)藥阻斷了受體出現失用性增敏，以致在停藥過(guò)程中出現戒斷綜合征。另一種解釋是某些神經(jīng)元的活動(dòng)被麻醉藥阻斷后，未受影響的神經(jīng)元其活動(dòng)代償地增強，因此停藥后出現興奮過(guò)度現象。
5.神經(jīng)和神經(jīng)內分泌的作用 近些年來(lái)，有些人提出腦的“犒賞系統”(reward system)或犒賞中樞的概念，并將此概念同用藥后產(chǎn)生的如欣快感和依賴(lài)的形成聯(lián)系起來(lái)。犒賞系統在人類(lèi)尚無(wú)明確定位，一般認為與中腦邊緣系統如腹側核、嗅結節、中央杏仁核等結構有關(guān)。神經(jīng)內分泌系統對各種行為活動(dòng)有直接或間接的調節作用。20世紀70年代以來(lái)的許多實(shí)驗揭示了垂體、下丘腦激素與各種腦功能的關(guān)系，如中樞內注射后葉催產(chǎn)素(OXT)可以降低實(shí)驗動(dòng)物對嗎啡依賴(lài)和耐受作用的形成，OXT還可改變鼠對嗎啡、海洛因、芬太尼等藥物強化效應的作用。Zimmerman等發(fā)現ACTH及有關(guān)肽在中樞神經(jīng)系統與嗎啡相拮抗的結果，證實(shí)了垂體激素可拮抗嗎啡的鎮痛。