農民肺

(一)發(fā)病原因
嗜熱放線(xiàn)菌屬(thermophilic actinomyces)是本病的主要病原菌(包括許多亞型)。國際上多以干草小多孢菌(micropolyspore Faeni)作為標準菌種。此外，常見(jiàn)的還有普通嗜熱放線(xiàn)菌(thermoactinomyces Vulgaris)、白色嗜熱放線(xiàn)菌(thermoactinomyces candidus)、綠色嗜熱單孢菌(thermoactinomyces viridis)。在我國的患者中調查又發(fā)現了熱吸水鏈霉菌(streptomyces thermohygroscopicus)是最常見(jiàn)的病原體，并經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗反復驗證其亦是農民肺的致病菌。
嗜熱放線(xiàn)菌在自然界分布甚廣，谷物或稻草(包括甘蔗渣、蘑菇渣、土豆渣以及室內安裝的濕化器或空調器內的灰塵)等潮濕發(fā)霉，草堆內溫度可達40℃～60℃，濕度達45%以上，這是此類(lèi)“嗜熱”放線(xiàn)菌生長(cháng)的有利條件。
(二)發(fā)病機制
吸入一定量的嗜熱放線(xiàn)菌是引起農民肺的致病條件，但在同樣環(huán)境中工作時(shí)，只有少數人患病，說(shuō)明其發(fā)病與患者的易感因素有關(guān)。在農村從事非農業(yè)勞動(dòng)的人口雖亦可能吸入少量病原體，一般只能在血清中發(fā)現其有關(guān)沉淀素抗體而不發(fā)病。
嗜熱放線(xiàn)菌雖然是農民肺的病原體，但在人體37℃時(shí)并不能繁殖，患者的痰液中也不易找到或培養出嗜熱放線(xiàn)菌，故一般認為吸入病原的孢子引起的變態(tài)反應才是其主要發(fā)病機制。放線(xiàn)菌的孢子對有機體是一異種物質(zhì)，大分子膠體，具有抗原性，吸入后，可刺激機體產(chǎn)生免疫應答(如產(chǎn)生特異性抗體及致敏淋巴細胞)，人即成為致敏機體，當再次吸入同種孢子數小時(shí)內即可有變應性肺泡炎或間質(zhì)性肺炎的臨床表現。現已知Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型變態(tài)反應均可參與本病的發(fā)生，但一般以Ⅲ型(免疫復合物型)和Ⅳ型(遲發(fā)型、細胞免疫型)變態(tài)反應為主。
當患者吸入抗原至肺泡后，可刺激機體產(chǎn)生相應抗體(IgG或IgM)，當再次吸入同種抗原時(shí)，在肺組織內抗原抗體結合形成免疫復合物。在一定條件下它們可沉積在血管壁基底膜，激活補體C3，釋放過(guò)敏毒素，形成具有趨化作用的補體成分，導致細胞在吞噬抗原抗體復合物過(guò)程中釋放溶酶體酶，引起炎癥反應，導致組織損傷。抗原在機體內還可與致敏淋巴細胞接觸，產(chǎn)生一系列淋巴因子，直接或間接地使組織受損。此外，嗜熱放線(xiàn)菌還可直接激活補體旁路途徑，損傷肺組織，或產(chǎn)生一些蛋白水解酶導致肺組織炎癥反應。既然是炎癥反應就可能和其他炎癥相似，出現某些細胞因子或介質(zhì)的異常，例如有報道認為白介素-2(interleukin-2)、γ-干擾素、黏附分子-1就可能是農民肺發(fā)病和淋巴細胞性肺泡炎存在的因素。目前有關(guān)這方面的研究尚不多，有待進(jìn)一步研討。
大約有10%的農民肺患者出現支氣管哮喘癥狀，顯示有I型變態(tài)反應的參與。
農民肺以形成巨噬細胞性肉芽腫和肺間質(zhì)纖維化為特征。這種肉芽腫僅限于出現在呼吸系統，故有別于其他全身性肉芽腫。
根據我們對本病患者尸檢、肺活檢及動(dòng)物實(shí)驗結合參考文獻認為嗜熱放線(xiàn)菌的孢子壁是一種較難溶解的顆粒，在肺泡內呈布朗運動(dòng)或隨呼吸運動(dòng)而黏附在肺泡內表面，此時(shí)在病人的支氣管灌洗液及血清中可溶性細胞間黏附分子-1(ICAM-1)表達增加。這些顆粒被肺泡巨噬細胞吞噬，充填在肺泡腔內，借助呼吸運動(dòng)和表面活性物質(zhì)的作用，從呼吸細支氣管向終末細支氣管轉運，經(jīng)氣道清除于體外，直徑更小者在黏附后可通過(guò)肺泡上皮的胞飲作用，形成含塵胞飲泡(dustfilled pinocytotic)穿越細胞進(jìn)入肺泡間質(zhì)而損傷肺泡上皮細胞和基底膜，暴露肺泡間隔，使肺泡間隔巨噬細胞、淋巴細胞游出，接觸嗜熱放線(xiàn)菌孢子而誘導免疫反應。病變組織內可見(jiàn)免疫復合物和C3沉積。在免疫復合物通過(guò)經(jīng)典途徑激活補體順序反應過(guò)程中，產(chǎn)生一系列生物活性物質(zhì)而引起肺組織損傷，或者抗原激活補體旁路和肺巨噬細胞而引起肺組織炎癥，少數可見(jiàn)嗜酸性粒細胞。致敏的淋巴細胞可以釋放多種淋巴因子，特別是巨噬細胞趨化因子和激活因子，使巨噬細胞在局部聚集，吞噬活性增強，在消化過(guò)程中釋放溶酶體酶，損傷局部肺組織，釋放纖維化因子，促進(jìn)成纖維細胞的增生和膠原增多，偶有血管炎改變。
急性期病變主要是肺泡間隔充血、水腫，有較多的單核巨噬細胞和少量中性粒細胞浸潤，并可形成巨噬細胞或類(lèi)上皮細胞性肉芽腫，分布于細支氣管壁、肺泡間隔和肺泡腔內。電鏡下可見(jiàn)Ⅱ型肺泡細胞增生，開(kāi)始對肺泡損傷進(jìn)行修復。急性期如不能及時(shí)治愈，又反復接觸抗原和發(fā)作，遷延不愈則轉為慢性期。此時(shí)肺內有小瘢痕灶形成，肺泡間隔呈纖維性增生，尚可有肉芽腫存在。肺彈性減退，質(zhì)硬，肺容積顯著(zhù)縮小，胸膜增厚，肺門(mén)淋巴結常呈慢性炎癥反應。肉芽腫是Ⅳ型變態(tài)反應的表現，到纖維化晚期可能消失。瘢痕灶和肺間質(zhì)纖維化是其結局。瘢痕灶周的肺泡擴張、融合，形成灶周肺氣腫，并可發(fā)生阻塞性通氣障礙。以上病變破壞了肺泡的氣-血屏障結構，而致呼吸功能不全。肺血管炎癥病變和缺氧可引起肺循環(huán)阻力增加，右心室發(fā)生代償性肥大，形成肺源性心臟病。