夜間哮喘

(一)發(fā)病原因
夜間哮喘的發(fā)病原因是錯綜復雜的，除了病人本身的“遺傳素質(zhì)”、 免疫狀態(tài)、精神心理狀態(tài)、內分泌和健康狀態(tài)等主觀(guān)因素外，變應原、病毒感染、職業(yè)因素、氣候、藥物、運動(dòng)和飲食等環(huán)境因素也是導致哮喘發(fā)生發(fā)展的重要原因。
(二)發(fā)病機制
要探討夜間哮喘的病理生理改變，就要涉及時(shí)相生物學(xué)，即在生物學(xué)過(guò)程中表現的時(shí)間相關(guān)節律。哮喘具有典型時(shí)相生物學(xué)特征，對哮喘來(lái)說(shuō)24小時(shí)的日夜變化節律非常重要。睡眠本身對呼吸的影響已比較清楚，其作用表現為通氣輕度降低，血氧水平降低，對呼吸中樞的驅動(dòng)減少。在正常人中不會(huì )產(chǎn)生明顯的不良影響，但在慢性氣道疾病，尤其是哮喘患者中則出現變化。睡眠可影響呼吸中樞的調控、氣道阻力和肌肉收縮性等方面，睡眠時(shí)呼吸中樞對化學(xué)、機械和皮層沖動(dòng)傳入反應性降低，而且呼吸肌感受呼吸中樞的傳出沖動(dòng)也減少。呼吸肌群中輔助呼吸肌受到的影響大于膈肌。由于肋間肌活性的降低，在快速眼動(dòng)相睡眠期(REM)胸廓對呼吸的作用比清醒期及非快速眼動(dòng)相睡眠期(NREM)要降低。同時(shí)在REM及NREM期睡眠時(shí)均注意到有功能殘氣量(FRC)的降低。睡眠對呼吸的影響最主要表現在氣道阻力的改變。它是引起夜間氣道收縮的主要刺激因素。大多數正常人氣道直徑有日夜周期性變化，伴有輕度夜間支氣管收縮的增強。這些收縮作用在哮喘患者中就會(huì )出現放大，表現為PEF可下降≥50%，并隨著(zhù)睡眠時(shí)間的改變而迅速變化，而正常人的變異率則平均在8%左右。
引起哮喘患者出現夜間氣道收縮的機制：
1.自主神經(jīng)張力的改變 睡眠時(shí)支配心臟和支氣管張力的副交感神經(jīng)張力增加，這一變化與氣道功能的日夜節律變化有關(guān)，在夜間哮喘患者中應用抗膽堿能神經(jīng)藥物阻斷后可大大減少氣道收縮的程度，但不會(huì )消除。Morrison等在夜間哮喘患者注射阿托品后，能提高清晨4時(shí)的PEF。因而認為膽堿能神經(jīng)張力的亢進(jìn)是引起夜間哮喘的主要因素。
在支氣管平滑肌上還分布著(zhù)另一神經(jīng)系統，即非腎上腺素能、非膽堿能神經(jīng)(NANC)系統。氧化亞氮(NO)是NANC的神經(jīng)介質(zhì)，近來(lái)有證據表明，在清晨時(shí)NANC對支氣管的擴張作用會(huì )產(chǎn)生抑制，因而夜間副交感神經(jīng)所致的支氣管收縮增強和NANC支氣管擴張作用的下降，神經(jīng)系統對支氣管張力平衡調節作用的結果是傾向于支氣管收縮。
2.氣道炎癥的改變 以往曾有人注意到在哮喘患者夜間血漿組胺水平有升高，目前主要集中在夜間哮喘患者支氣管肺泡灌洗液(BALF)和支氣管活檢的氣道炎癥改變，嗜酸性粒細胞、巨噬細胞及中性粒細胞均起重要作用。Martin等報告清晨4時(shí)的BALF中白細胞、中性粒細胞和嗜酸性粒細胞數目比午后4時(shí)要高。Mackay等也發(fā)現清晨4時(shí)的BALF中嗜酸性粒細胞升高，同時(shí)嗜酸性粒細胞陽(yáng)離子蛋白(ECP)也有增加，除嗜酸性粒細胞外，淋巴細胞也參與了哮喘的炎癥過(guò)程。在重度哮喘患者中，表達IL-2受體的T淋巴細胞(Tc)數量明顯升高，在變應原激發(fā)后，外周血Tc向肺實(shí)質(zhì)聚集加重炎癥反應。夜間哮喘患者清晨4時(shí)BALF中，Tc也明顯升高。這些研究提示夜間哮喘患者氣道內炎癥活性在清晨增加。激發(fā)因素尚不清楚，它可能和自主神經(jīng)張力改變有關(guān)，由于后者可引起支氣管血流的改變，也可使血管內皮通透性增加，使炎癥細胞易于進(jìn)入血流。另一個(gè)可能因素是和體內激素和兒茶酚胺水平下降有關(guān)，產(chǎn)生了持續神經(jīng)性支氣管收縮。
3.激素水平的改變 有人發(fā)現夜間哮喘患者的呼吸阻力改變與體內一些激素水平呈日夜節律變化有關(guān)，皮質(zhì)醇的日夜節律變化最典型，其血峰濃度出現在清醒時(shí)，而谷濃度在午夜，雖然正常人和哮喘患者均有皮質(zhì)醇的日夜節律變化，夜間哮喘并不能完全歸之于夜間皮質(zhì)醇濃度的降低，但由于皮質(zhì)醇對慢性氣道炎癥有拮抗作用，因此夜間皮質(zhì)醇濃度的下降是夜間哮喘的重要因素之一。此外兒茶酚胺水平也有日夜節律變化，給夜間哮喘患者注入生理劑量的腎上腺素能在一定程度上減少PEF下降，腎上腺素除舒張支氣管平滑肌外，還能抑制肥大細胞釋放組胺等介質(zhì)，因此腎上腺素下降也促使夜間哮喘發(fā)生。
4.β腎上腺素能受體下降 夜間哮喘患者β腎上腺素能受體密度在清晨4時(shí)對異丙腎上腺素的反應均有下降，這一現象和β2腎上腺素能受體的多態(tài)性相關(guān)，在A(yíng)rgl6位點(diǎn)改變出現頻率增高，β受體功能出現下調。
5.肺容積的減少 睡眠時(shí)FRC減少，使支氣管被動(dòng)產(chǎn)生收縮，有證據提示睡眠時(shí)哮喘患者FRC減少可引起支氣管收縮，并持續到清醒，這將形成夜間哮喘患者整夜氣道處于收縮狀態(tài)。
6.鼾癥 哮喘患者中鼾癥發(fā)生率較正常人群高，可能和哮喘患者常伴有鼻炎有關(guān)，造成鼻阻力增加，吸氣時(shí)咽部負壓更大，部分病人可能產(chǎn)生氣道狹窄。其他如平臥體位、胃食管反流、夜間用藥時(shí)間間隔延長(cháng)等均可能和夜間哮喘產(chǎn)生有一定關(guān)系。因而夜間氣道收縮的發(fā)生是多因素的，不管在正常人或哮喘患者均可出現，但哮喘患者在外來(lái)刺激及基礎因素存在下表現更加突出。
夜間氣道狹窄的結果可以使哮喘患者夜間或清晨癥狀?lèi)夯鸺毙园l(fā)作，影響自身和家庭成員的生活質(zhì)量，經(jīng)常需夜間就診，睡眠質(zhì)量差，白天活動(dòng)能力受到影響，更重要的是夜間哮喘癥狀的反復出現提示疾病未能得到控制，這可能和哮喘炎癥控制不足有關(guān)，但在慢性持續哮喘患者中還可能和氣道重構引起的氣道反應性增強有關(guān)。