肝硬化性腎損害

(一)發(fā)病原因
引起肝硬化的原因很多，主要是病毒性肝炎、慢性酒精中毒、營(yíng)養缺乏、腸道感染、藥物或工業(yè)毒物中毒及慢性心功能不全等。肝硬化時(shí)引起腎小球彌漫性硬化病變使腎臟解剖和功能發(fā)生異常。
(二)發(fā)病機制
肝性腎小球硬化的發(fā)病機制還不清楚。目前多認為與以下因素有關(guān)：
1.與免疫復合體有關(guān) 在腎小球沉積物有顯著(zhù)的IgA沉積，至于抗原可能來(lái)自消化道的細菌、病毒或食物成分。由于肝硬化肝細胞庫普弗細胞功能障礙，病變肝臟不能清除來(lái)自腸道的外源性抗原，再由于側支循環(huán)形成等，使這些抗原物質(zhì)未經(jīng)肝臟處理直接進(jìn)入血循環(huán)而激發(fā)抗體的產(chǎn)生。有報告肝硬化患者血清中常有較高的大腸埃希桿菌抗體和免疫球蛋白，其水平與肝組織學(xué)改變一致，即肝小葉結構的破壞和纖維化程度越嚴重，它們的水平越高。動(dòng)物實(shí)驗也證明類(lèi)似的變化。由于不少肝硬化患者是由病毒性肝炎演變而來(lái)，也有不少肝硬化患者血清中長(cháng)期攜帶HBsAg，因此乙型肝炎抗原所形成的免疫復合體可導致腎小球損傷，而自身免疫機制在本病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起一定的作用。
2.腎血流動(dòng)力學(xué)的改變 在失代償性肝硬化中，腎小球濾過(guò)率和腎血漿流量變化范圍廣泛，從超正常值到嚴重的腎功能衰竭。這種異常值的發(fā)生機制不清楚。超正常值幾乎沒(méi)有受到注意[菊粉清除值>200ml/(min·1.73m2)]。許多病例腎小球濾過(guò)率正常，但重病患者的腎小球濾過(guò)率(GFR)和腎血漿流量大都減低。腎血流動(dòng)力學(xué)下降的機制不明，可能繼發(fā)于體內循環(huán)變化。肝硬化時(shí)總血漿容量增加，但由于它的分布集中于門(mén)脈和內臟的血管床，使有效血漿容量減低。失代償性肝硬化患者的腎皮質(zhì)缺血，腎血漿流量降低。用133I馬尿酸鈉測定肝硬化患者腎內血漿流量有重新分布的證據，并有腎皮質(zhì)淺表區血管收縮。給GFR減退和正常的患者以間羥胺發(fā)現菊粉和肌酐清除率有暫時(shí)的增加，證明血管活性藥能較快地改變腎小球濾過(guò)率。給失代償性肝硬化患者以前列腺素A，腎小球濾過(guò)率、腎血漿流量和尿鈉排泄均增高。給肝硬化伴有腹水的患者以血管緊張素，則引起利鈉和利尿。腹水引起的腹內壓力增高，可影響腎小球濾過(guò)率和腎血漿流量。隨腹腔穿刺放液，連續測定腎小球濾過(guò)率和有效腎血漿流量，發(fā)現在行穿刺術(shù)后的1h內均有明顯的上升。采取俯臥位躺著(zhù)，腎小球濾過(guò)率有暫時(shí)的改善。移去少量腹水，心臟輸出可暫時(shí)增高，而移去大量腹水則心輸出量下降，因腹水重新產(chǎn)生造成血漿容量減少所致。
3.鈉排泄受損 許多研究證明失代償的門(mén)脈性肝硬化患者常有顯著(zhù)的鈉潴留，排出的尿液幾乎不含鈉。鈉負荷時(shí)形成腹水和水腫，并有晚上鈉排出增加的顛倒情況。尿中氯化鈉的排出取決于腎小球濾過(guò)和腎小管重吸收。從 肝硬化患者和動(dòng)物實(shí)驗中證明所有腎單位節段都增加氯化鈉的重吸收。
肝硬化時(shí)腎小管對氯化鈉重吸收增加的機制還不清楚。可能有以下幾個(gè)因素：腎血流動(dòng)力學(xué)，腎小管周?chē)锢硪蛩兀┕掏屠c激素，不能用單一因素來(lái)解釋全部臨床和實(shí)驗情況。有證據強力支持肝硬化中鈉潴留的機制為有效循環(huán)血漿容量的減少。將鈉潴留的肝硬化患者放在水缸里浸到頭頸可引起利鈉和利尿。這是由于血容量重新分配，中央血容量增高，而總血容量和血漿成分沒(méi)有改變。進(jìn)一步研究發(fā)現與鹽皮質(zhì)激素有關(guān)，肝硬化患者的血漿醛固酮增高，由于腎上腺分泌增加，乃腎素-血管緊張素刺激的結果，使激素降解代謝降低。但有證據認為醛固酮在肝硬化氯化鈉潴留中僅起有限的作用，因為抑制醛固酮不能發(fā)生利鈉，而鈉矚潴留、水腫和腹水能發(fā)生在醛固酮分泌過(guò)多的肝硬化中。以上說(shuō)明鹽潴留尚有其他機制參與，認為可能有一種抑制近端腎單位重吸收鈉的因素，當其活性減少時(shí)每個(gè)腎單位內腎小球濾過(guò)率降低和腎內血流量改變，皮質(zhì)表面腎單位(相對的鈉損失者)到皮質(zhì)近髓腎單位(相對的鈉潴留者)的濾液重新分配。動(dòng)物實(shí)驗的鈉潴留中，腎小管周?chē)锢硪蛩厝鐬V過(guò)分數增加后膠體滲透壓增高很重要。
腎小管性酸中毒可以是一種全身性免疫疾病的腎臟表現，從這些患者(慢活肝、原發(fā)性膽汁性肝硬化、隱原性肝硬化)的腎活檢中可顯示遠曲小管和間質(zhì)組織被致敏的單核細胞或自身抗體所損害，其特點(diǎn)相似于尸體供腎移植后，因免疫學(xué)損害而發(fā)生的腎小管性酸中毒。自身免疫肝病患者的肝細胞表面抗原與Tamm-Horsfall糖蛋白有交叉反應，而這種蛋白質(zhì)存在于髓襻升支和遠曲腎小管細胞。在自身免疫性肝病伴有腎小管性酸中毒的患者中產(chǎn)生抗tamm-Horsfall糖蛋白抗體的有91%。此外，動(dòng)物實(shí)驗顯示患者的淋巴細胞對腎小管細胞有細胞毒作用。腎臟損害主要在遠端腎小管可能與以上機制有關(guān)。
原發(fā)性膽汁性肝硬化發(fā)生腎小管性酸中毒的另一個(gè)發(fā)病機制可能與銅代謝紊亂有關(guān)。銅主要通過(guò)膽汁排泄，當疾病進(jìn)展引起膽道阻塞，銅不能從 肝排泄，則主要依靠血漿銅藍蛋白的產(chǎn)生，但肝病中銅藍蛋白合成速率降低，因此發(fā)生全身性銅潴留，銅毒性損害腎小管。在肝豆狀核變性，全身組織(肝、腎、腦和角膜)有銅沉積，血清銅降低而尿中銅排泄增加，損害腎小管尿酸化作用，表現為近端型和遠端型，歸因于銅毒性的直接損害，并認為是可逆的。隨著(zhù)應用青霉胺長(cháng)期治療，促使銅從體內排出后可得到改善。