腦缺血性疾病

(一)發(fā)病原因
造成腦缺血的病因是復雜的，歸納起來(lái)有以下幾類(lèi)：
①顱內、外動(dòng)脈狹窄或閉塞;
②腦動(dòng)脈栓塞;
③血流動(dòng)力學(xué)因素;
④血液學(xué)因素等。
1.腦動(dòng)脈狹窄或閉塞 大腦由兩側頸內動(dòng)脈和椎動(dòng)脈供血，兩側頸內動(dòng)脈供血占腦的總供血量的80%～90%，椎動(dòng)脈占10%～20%。當其中一條動(dòng)脈發(fā)生足以影響血流量的狹窄或閉塞時(shí)，若是側支循環(huán)良好，可以不發(fā)生臨床缺血癥狀，如果側支循環(huán)不良，或有多條動(dòng)脈發(fā)生足以影響血流量的狹窄時(shí)，則會(huì )使局部或全腦的腦血流(CBF)減少，當CBF減少到發(fā)生腦缺血的臨界水平[18～20ml/(100g·min)]以下時(shí)，就會(huì )產(chǎn)生腦缺血癥狀。
輕度的動(dòng)脈狹窄不至于影響其血流量，一般認為必須縮窄至原有管腔橫斷面積的80%以上才足以使血流量減少。從腦血管造影片上無(wú)法測出其橫斷面積，只能測量其內徑。動(dòng)脈內徑狹窄超過(guò)其原有管徑的50%時(shí)，相當于管腔面積縮窄75%，即可認為是足以影響血流量的狹窄程度，也就是具有外科意義的狹窄。
多條腦動(dòng)脈狹窄或閉塞對腦血流的影響更大，因為可能使全腦血流處于缺血的邊緣狀態(tài)[CBF為31ml/(100g·min)]，此時(shí)如有全身性血壓波動(dòng)，即可引發(fā)腦缺血。造成腦動(dòng)脈狹窄或閉塞的主要原因是動(dòng)脈粥樣硬化，而且絕大多數(93%)累及顱外段大動(dòng)脈和顱內的中等動(dòng)脈，其中以頸動(dòng)脈和椎動(dòng)脈起始部受累的機會(huì )最多，而動(dòng)脈硬化則多累及腦內小動(dòng)脈。
2.腦動(dòng)脈栓塞 動(dòng)脈粥樣硬化斑塊除可造成動(dòng)脈管腔狹窄以外，在斑塊上的潰瘍面上常附有血小板凝塊、附壁血栓和膽固醇碎片。這些附著(zhù)物被血流沖刷脫落后形成栓子，被血流帶入顱內動(dòng)脈，堵塞遠側動(dòng)脈造成腦栓塞，使供血區缺血。
最常見(jiàn)的栓子來(lái)源是頸內動(dòng)脈起始部的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，被認為是引起短暫性腦缺血發(fā)作TIA最常見(jiàn)的原因。栓子可很快分裂成碎片后溶解，或向遠側動(dòng)脈移動(dòng)。頸內動(dòng)脈內的栓子有大多數(3/4)隨血液的主流進(jìn)入大腦中動(dòng)脈，引起相應的臨床癥狀。
動(dòng)脈栓塞另一個(gè)主要原因是心源性栓子。患有風(fēng)濕性心瓣膜病、亞急性細菌性心內膜炎、先天性心臟病、人工瓣膜和心臟手術(shù)等形成的栓子隨血流進(jìn)入腦內造成栓塞。少見(jiàn)的栓子如膿毒性栓子、脂肪栓子、空氣栓子等也可造成腦栓塞。
3.血流動(dòng)力學(xué)因素 短暫的低血壓可引發(fā)腦缺血，如果有腦血管的嚴重狹窄或多條腦動(dòng)脈狹窄，使腦血流處于少血狀態(tài)時(shí)，輕度的血壓降低即可引發(fā)腦缺血，例如心肌梗死、嚴重心律失常、休克、頸動(dòng)脈竇過(guò)敏、直立性低血壓、鎖骨下動(dòng)脈盜血綜合征等。
4.血液學(xué)因素 口服避孕藥物、妊娠、產(chǎn)婦、手術(shù)后和血小板增多癥引起的血液高凝狀態(tài);紅細胞增多癥、鐮狀細胞貧血、巨球蛋白血癥引起的黏稠度增高均可發(fā)生腦缺血。
(二)發(fā)病機制
1.正常腦血流和腦缺血閾值 由于神經(jīng)元本身儲存的能量物質(zhì)ATP或ATP代謝底物很有限，大腦需要持續的腦血流來(lái)供應葡萄糖和氧。正常腦血流值為每100g腦組織每分鐘45～60ml。當腦血流下降時(shí)，腦組織通過(guò)自動(dòng)調節機制來(lái)調節血流，最大限度地減少腦缺血對神經(jīng)元的影響。
但當CBF下降到一定閾值，腦自動(dòng)調節機制失代償，腦最低能量需求得不到滿(mǎn)足，則可引起腦功能性或器質(zhì)性改變。當CBF≤20ml/(100g·min)時(shí)，引起神經(jīng)功能障礙和電生理變化，此為腦缺血閾值。當CBF為15～18ml/(100g·min)時(shí)，神經(jīng)遞質(zhì)耗竭，突觸傳遞停止，電活動(dòng)消失，此為神經(jīng)元電活動(dòng)缺血閾值。如此時(shí)迅速恢復腦血流，可使腦功能恢復。但當CBF進(jìn)一步下降至15ml/(100g·min)時(shí)，腦誘發(fā)電位可消失。CBF<10～12ml/(100g·min)時(shí)，ATP耗竭，離子穩態(tài)破壞，膜磷脂降解，K+從神經(jīng)元釋放到細胞外，Ca2 大量進(jìn)入神經(jīng)元內，引起后者鈣超載，伴膠質(zhì)細胞內Na+、Cl-和水分異常增加，細胞破壞死亡，此為離子穩態(tài)閾值。通常低于此閾值，腦損害為不可逆性。
但腦梗死的發(fā)生，除了與腦血流量有關(guān)外，還與腦缺血時(shí)間相關(guān)。在猴腦缺血模型中，如缺血時(shí)間為1～3h，則造成腦梗死的腦血流極限水平為10～12ml/(100g·min);如缺血為永久性，17～18ml/(100g·min)的腦血流就可引起腦梗死。
2.腦缺血半暗區 相對缺血核心區，在其周?chē)哪X組織缺血后，血供減少，但依靠腦側支循環(huán)，神經(jīng)元尚未發(fā)生不可逆死亡，在一定時(shí)限內恢復血流，神經(jīng)元可恢復功能。雖然細胞電活動(dòng)消失，但仍維持細胞的離子穩態(tài)。在解剖結構上，嚴格區別半暗區較為困難，主要指通過(guò)藥物治療或恢復腦血流后能夠挽救的腦組織。但如果腦缺血進(jìn)一步發(fā)展，半暗區內細胞可死亡。半暗區是腦缺血后病理生理的研究重點(diǎn)，也是腦缺血治療的核心部分。
3.腦缺血的病理生理變化
(1)能量障礙：是腦缺血后主要的病理過(guò)程。腦組織完全缺血60s，即可引起高能物質(zhì)三磷腺苷(ATP)的耗竭，導致能量和蛋白質(zhì)合成障礙，使細胞結構蛋白和功能蛋白缺乏。由于缺氧、無(wú)氧酵解加強，乳酸產(chǎn)生增多，導致細胞內外酸中毒，離子膜泵功能障礙，細胞膜通透性增加，細胞內外的離子梯度無(wú)法維持，K+外流，Na+內流。細胞膜的去極化，又促使Ca2 內流和谷氨酸釋放。伴隨Na+的內流，水分開(kāi)始在細胞內積聚，引起細胞水腫，最終可導致細胞死亡。
(2)興奮性神經(jīng)毒性作用：缺血后細胞膜的異常去極化和大量Ca2 內流可引起神經(jīng)遞質(zhì)的異常釋放，其中包括谷氨酸、多巴胺、γ-氨基丁酸(GABA)、乙酰膽堿和天冬氨酸等。這些物質(zhì)的合成和攝取再利用都需要能量物質(zhì)的供應，腦缺血時(shí)能量供應障礙，可使這些物質(zhì)積聚，產(chǎn)生毒性作用。谷氨酸是腦內主要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。目前認為它與兩類(lèi)受體結合，發(fā)揮作用。一類(lèi)為趨離子性受體，如N-甲醛-D-天冬氨酸(NMDA)、氨基-3-羥基-5-甲基-4-異吡咯丙酸(AMPA)等，激活此類(lèi)受體可影響離子的跨膜運動(dòng);另一類(lèi)為趨代謝性受體，不影響離子通道的功能。當谷氨酸與NMDA、AMPA等受體結合，使離子通道開(kāi)放，Ca2 大量?jì)攘鳎⑼ㄟ^(guò)Ca2 發(fā)揮細胞毒性作用。所以谷氨酸受體較多的細胞如海馬的CA1細胞和小腦的浦金野細胞易受缺血損害。采用谷氨酸受體拮抗藥，可以減輕腦缺血后的梗死體積，改善缺血半暗區的損害，證明以谷氨酸為代表的興奮性神經(jīng)毒性作用在腦缺血的病理生理中起作用。但同時(shí)發(fā)現，谷氨酸受體拮抗藥對彌漫性前腦缺血或局灶性腦缺血的核心區的腦損害改善不明顯，表明腦缺血后的損害演變并非只有興奮性氨基酸參與。
(3)鈣平衡失調：Ca2 是細胞內重要的第二信使，在細胞的分化、生長(cháng)、基因表達、酶激活、突觸囊泡的釋放、膜通道狀態(tài)的維持等方面都起著(zhù)重要作用。通常細胞內Ca2 濃度低于細胞外約1萬(wàn)倍，即細胞內為10-5～10-7mol/L，細胞外約為10-3mol/L。維持離子梯度需要依靠能量供應來(lái)控制以下離子調節過(guò)程：離子跨膜進(jìn)出、細胞內鈣池的攝取和釋放、與細胞內蛋白結合成結合鈣。細胞外鈣進(jìn)入細胞內主要依賴(lài)鈣通道，而排出則依靠Ca2 -ATP酶。Na+-Ca2 交換來(lái)實(shí)現。內質(zhì)網(wǎng)和線(xiàn)粒體是細胞內Ca2 儲存部位和緩沖系統。Ca2 從內質(zhì)網(wǎng)釋放依靠?jì)煞N受體：一種受體通道由三磷酸肌醇(IP3)控制;另一種受體為理阿諾堿受體(ryanodine receptor，RyR)，由細胞內Ca2 濃度控制。此外，內質(zhì)網(wǎng)膜上還有鈣泵ATP酶。因此內質(zhì)網(wǎng)釋放或攝取Ca2 依賴(lài)于胞質(zhì)內Ca2 、IP3和ATP濃度。線(xiàn)粒體內膜上有依靠氧化磷酸化的電化學(xué)梯度來(lái)控制鈣離子的進(jìn)出。腦缺血時(shí)，能量代謝減慢或停止，細胞膜去極化，細胞外Ca2 順離子濃度內流。同時(shí)細胞內鈣池也不能維持濃度梯度，將Ca2 釋放入胞質(zhì)內，引起細胞內Ca2 抖升高。
細胞內Ca2 升高是腦缺血后的主要病理生理變化，可激發(fā)一系列反應導致細胞死亡。主要表現為激活Ca2 依賴(lài)的酶，如：蛋白水解酶、磷脂酶、蛋白激酶、一氧化氮合成酶以及核酸內切酶等。這些酶在正常狀態(tài)下可保持細胞結構的完整，從而維持細胞功能。但腦缺血時(shí)，磷脂酶如磷脂酶A2和磷脂酶C被過(guò)度激活，可釋放游離脂肪酸，最終產(chǎn)生自由基、血管活性物質(zhì)和炎性物質(zhì)等。磷脂酶A2可將氨基乙醇磷酸甘油酯、磷酰膽堿和其他細胞膜磷脂轉變?yōu)槿苎獱顟B(tài)，溶血狀態(tài)的磷脂如同細胞膜的去垢劑，破壞膜穩定性;也可促進(jìn)血小板活化因子(PAF)的形成。血小板活化因子是一種細胞因子，可介導炎癥細胞與內皮細胞的黏附以及血小板的形成。腦缺血后的炎癥反應和氧自由基反應可加速缺血后細胞損害。細胞內蛋白的磷酸化和去磷酸化是調節蛋白功能的重要形式，蛋白激酶可對細胞結構蛋白和調節蛋白進(jìn)行磷酸化，從而改變蛋白功能。例如腦缺血時(shí)，細胞內Ca2 升高，激活蛋白激酶C，改變膜蛋白和通道蛋白的功能，影響細胞的離子穩態(tài)。細胞內鈣還會(huì )調節基因的表達，特別是超早期基因如：c-fos、c-jun可在腦缺血時(shí)表達增高。
(4)酸中毒：酸中毒引起神經(jīng)元損害的可能機制：腦水腫形成、線(xiàn)粒體呼吸鏈抑制、乳酸氧化抑制和細胞內H+排出機制受損。此外，酸中毒還可增加血-腦脊液屏障的通透性。酸中毒的損害作用取決于缺血前血糖水平和缺血的程度。缺血前的高血糖可使缺血后無(wú)氧酵解產(chǎn)生的乳酸異常增多，當組織中乳酸含量高于25μg/g時(shí)，可產(chǎn)生腦損害作用。
(5)自由基：自由基在腦缺血的病理生理過(guò)程中也起重要作用，腦缺血后氧自由基產(chǎn)生增多，特別是腦缺血再灌注后，可使氧自由基產(chǎn)生更加明顯，以羥(0H-)、氧(O2-)和H2O2產(chǎn)生為主。再灌注后大量炎癥細胞隨血流進(jìn)入梗死區，成為氧自由基的另一來(lái)源。氧自由基的一個(gè)來(lái)源是花生四烯酸，由Ca2 激活的磷脂酶A2產(chǎn)生;另一途徑來(lái)自于黃嘌呤氧化酶，Ca2 內流可使黃嘌呤脫氫酶轉化為黃嘌呤氧化酶，作用于O2，產(chǎn)生O2-。自由基可能改變磷脂和蛋白的結構，引起磷脂過(guò)氧化反應，破壞細胞膜完整性和DNA結構，造成細胞死亡。但自由基引起腦損害的確切機制目前尚不明確。
(6)一氧化氮(NO)：近年來(lái)，一氧化氮在腦缺血/再灌注損傷中的作用得到重視。其本身作為一種活潑的自由基，既能作為神經(jīng)信息分子發(fā)揮作用，也可成為神經(jīng)毒性物質(zhì)。不同部位的一氧化氮具有不同功能，可調節腦血管張力和神經(jīng)傳遞。一氧化氮本身不具有毒性作用，但在腦缺血后，升高的細胞內鈣刺激一氧化氮合成的增加，作為逆向神經(jīng)遞質(zhì)，一氧化氮能介導產(chǎn)生氧自由基和花生四烯酸，引起自由基反應，導致神經(jīng)元死亡。過(guò)量合成能進(jìn)一步分解，產(chǎn)生更多、毒性更強的氧自由基，造成細胞損害。因一氧化氮半衰期很短，直接研究尚有困難，主要通過(guò)對一氧化氮合酶(NOS)研究來(lái)判斷。NOS有不同細胞來(lái)源、作用不同的3種同工型。目前認為一氧化氮在缺血中起保護作用還是破壞作用取決于缺血過(guò)程的演變和細胞來(lái)源。腦缺血后興奮性氨基酸介導一系列連鎖反應，激活Ca2 依賴(lài)NOS，包括神經(jīng)元型NOS(nNOS)和內皮型NOS(eNOS)。選擇性抑制nNOS具有神經(jīng)保護作用，而選擇性抑制eNOS具有神經(jīng)毒性作用。此外，遲發(fā)缺血或缺血后再灌注可誘導不依賴(lài)Ca2 的誘導型NOS(iNOS)的產(chǎn)生，主要位于膠質(zhì)細胞，選擇性抑制iNOS具有神經(jīng)保護作用。因此，nNOS的激活和iNOS誘導產(chǎn)生可介導缺血性腦損傷，作用機制可能通過(guò)破壞線(xiàn)粒體功能、影響能量代謝而發(fā)揮作用。最新研究發(fā)現，采用非選擇性NOS阻斷劑L-NAME能明顯減輕缺血/再灌注后的腦損害。采用L-NAME，阻斷NOS活性80%以上，也能明顯減輕缺血/再灌注后的梗死體積，表明由一氧化氮引起的自由基損害在再灌注損傷中起著(zhù)重要作用。
(7)細胞因子和炎癥反應：暫時(shí)性腦缺血后4～6h或永久性腦缺血后12h梗死區即可見(jiàn)炎癥細胞浸潤。腦缺血后再灌注可引起更明顯的炎癥反應。腦內炎癥反應在缺血/再灌注損傷機制中起著(zhù)重要作用，這類(lèi)炎癥反應起始于致炎細胞因子在缺血區局部表達增多，以炎癥細胞在腦缺血區的集聚為主要表現，引起一系列的損傷反應，導致神經(jīng)系統破壞。致炎細胞因子如：腫瘤壞死因子α、β(TNF-α、TNF-β)、白細胞介素、巨噬細胞來(lái)源細胞因子、生長(cháng)因子、趨化因子、單核因子等作為炎癥細胞的趨化物質(zhì)，對炎癥細胞在缺血區的聚集起重要作用。其中以白細胞介素-1(IL-1)的作用最為關(guān)鍵。IL-1可能通過(guò)以下兩個(gè)途徑引起細胞損害：
①激活膠質(zhì)細胞或其他細胞因子或內皮黏附分子，刺激產(chǎn)生炎癥反應。腦缺血后表達增高的IL-1能刺激其他細胞因子的表達，產(chǎn)生協(xié)同作用，引起炎癥細胞浸潤。炎癥細胞在缺血區聚集，一方面能機械堵塞微血管，使局部血供減少，進(jìn)一步加重缺血損害;另一方面浸潤的炎癥細胞釋放活性物質(zhì)，破壞血管內皮細胞，損害血-腦脊液屏障，引起神經(jīng)元死亡。
目前推測腦內炎癥反應起源于IL-1等致炎細胞因子的表達，釋放化學(xué)趨化因子，以及誘導白細胞黏附分子的表達，從而使炎癥細胞向缺血區聚集，并被黏附于血管內皮細胞，釋放炎性介質(zhì)。
②刺激花生四烯酸代謝或一氧化氮合成酶活性，釋放自由基，引起自由基損傷。
(8)凋亡與壞死：腦缺血后缺血核心區腦血流基本停止，蛋白質(zhì)合成終止，細胞膜穩定性被破壞，細胞內容物釋放，細胞死亡，即為通常所說(shuō)的細胞壞死，為腦缺血后細胞損害的主要形式。但近年來(lái)研究提示，細胞凋亡或稱(chēng)程序死亡也是腦缺血后的細胞損害形式，特別是缺血半暗區的神經(jīng)元或暫時(shí)性腦缺血伴再灌注等缺血程度相對較輕處。形態(tài)學(xué)上細胞凋亡表現為染色質(zhì)的濃縮和折疊或形成碎片，細胞皺縮，并在胞質(zhì)內出現凋亡小體。腦缺血后，凋亡現象出現于易受缺血損害的部位如CA1錐體細胞。