垂體腺瘤

(一)發(fā)病原因
目前認為垂體腺瘤來(lái)源于腺垂體細胞，如單激素細胞腺瘤如生長(cháng)激素、泌乳素細胞腺瘤等來(lái)源于分泌相應激素的腺細胞，而對一些多激素來(lái)源的腺瘤還有爭議。過(guò)去一直認為一種細胞只能分泌一種相應的激素，20世紀70年代Zimmemrman用PAP法研究5例正常人垂體組織證實(shí)，在同一種細胞內具有能與生長(cháng)激素和泌乳素兩種激素抗體結合的顆粒，說(shuō)明兩種激素可以同時(shí)在同一垂體細胞內產(chǎn)生。Midyley認為促卵泡素和黃體生成素可由同一種細胞分泌。Horvath報告了9例垂體泌乳素、生長(cháng)激素細胞腺瘤。Kovacs也指出在非腫瘤情況下這種雙激素分泌細胞同樣散在于腺垂體中，只是數量較少而已。上述研究結果說(shuō)明，垂體內一種細胞不是只能分泌一種相應的激素。這類(lèi)多激素細胞腺瘤，稱(chēng)之為“異源性垂體腺瘤”。其發(fā)生機制一般認為與瘤細胞的基因表達有關(guān)，可能牽涉到基因的不穩定性和優(yōu)勢選擇，也可能是細胞表型的變化，而沒(méi)有基因潛能的變化。
近年來(lái)認為嫌色細胞腺瘤來(lái)源于分化程度較低或未分化的細胞，這種細胞可以向其他分泌激素的細胞轉化，臨床上可伴有相應激素分泌增多的癥狀，電鏡下可見(jiàn)分泌顆粒。Leuis認為這類(lèi)非功能垂體腺瘤雖有分泌顆粒，但瘤細胞分化較低，未能形成有生物效應的激素。Kovacs認為這種瘤細胞能夠合成少量的激素或產(chǎn)生無(wú)活性的激素前體;或為目前尚未能檢測的激素。Betzdorf測定瘤細胞組織培養液內生長(cháng)激素的濃度，發(fā)現一些嫌色性細胞瘤與嗜酸性細胞瘤同樣是升高的，這就可解釋一些嫌色細胞腺瘤為什么伴有肢端肥大癥。
(二)發(fā)病機制
垂體腺瘤的發(fā)病機制研究可歸為兩大學(xué)說(shuō)：一為垂體內在異常學(xué)說(shuō)，另一為下丘腦調節機制失常學(xué)說(shuō)。采用分子生物學(xué)方法研究后，使長(cháng)期以來(lái)一直有爭議的垂體學(xué)說(shuō)和下丘腦學(xué)說(shuō)趨向于統一。目前認為垂體腺瘤的發(fā)展可分為兩個(gè)階段——起始階段和促進(jìn)階段，即垂體細胞先發(fā)生突變，然后在內外因素的促進(jìn)下突變的細胞增生，發(fā)展為垂體腺瘤。
1.垂體內在異常
(1)基因突變：垂體細胞的基因突變在垂體腺瘤發(fā)生中的作用近年受到高度重視，目前，已肯定的主要為一些與細胞信號轉導有關(guān)的基因的點(diǎn)突變，這些基因包括G蛋白Gs的α亞單位(Gsα)基因、ras原癌基因、蛋白激酶C的α亞型(PKCα)基因等。
Gsα是最先明確與垂體腺瘤有關(guān)的基因。這方面的研究始于20世紀80年代中期，當時(shí)有人發(fā)現約1/3的GH腺瘤腺苷酸環(huán)化酶(adenosine cyclase，AC)活性及cAMP水平升高且不受GHRH和霍亂毒素(可通過(guò)刺激Gs而激活AC)的調節。稍后的研究證實(shí)：GH瘤細胞內AC的激活乃Gsα的突變所致。Gsα有2個(gè)突變熱點(diǎn)，其一使201位精氨酸變成半胱氨酸或組氨酸;另一使227位谷氨酰胺變成精氨酸或亮氨酸。此2位點(diǎn)對于Gsα的GTP酶活性極為重要，突變使得Gsα的GTP酶活性下降，導致Gs信號系統持續地處于激活狀態(tài)，于是cAMP產(chǎn)生增加。在垂體細胞，cAMP不僅與激素的合成和釋放有關(guān)，而且參與細胞的增生。有人發(fā)現，霍亂毒素轉基因小鼠的垂體出現增生，說(shuō)明Gs信號系統的激活確實(shí)可引起垂體細胞的增殖。目前已知，約40%的GH瘤和約10%的無(wú)功能垂體腺瘤與Gsα的突變有關(guān)。Gsα基因現已被視為原癌基因，稱(chēng)為gsp。Gi也是一種G蛋白，其功能與Gs相反。Gi的突變亦與垂體腺瘤有關(guān)。有人在32例ACTH瘤中發(fā)現2例，22例無(wú)功能垂體腺瘤中發(fā)現3例有Giα亞單位的突變。Giα也已被視為原癌基因，稱(chēng)為gip。其他G蛋白與垂體腺瘤的關(guān)系尚不清楚。
ras原癌基因的產(chǎn)物P21ras在細胞的信號轉導中具有重要的作用。現已發(fā)現，ras原癌基因的激活是許多人類(lèi)腫瘤的重要原因。Ras基因的突變在人類(lèi)垂體腺瘤中也具有一定的意義，有人研究了11例無(wú)功能垂體腺瘤、6例GH瘤和2例PRL瘤，只在1例PRL瘤中發(fā)現有ras的突變，這提示ras基因的突變在人類(lèi)垂體腺瘤中較為罕見(jiàn)。其后的一些研究也得到相似的結論。目前認為，盡管ras原癌基因的突變在人類(lèi)非內分泌腫瘤中具有重要的地位，但不是人類(lèi)內分泌腫瘤的常見(jiàn)病因。
PKC是一類(lèi)在細胞信號轉導中發(fā)揮重要作用的蛋白激酶。Alvaro等發(fā)現，垂體腺瘤組織的PKC表達水平較正常垂體組織高;侵襲性垂體腺瘤PKC的表達更高。他們還發(fā)現一些侵襲性垂體腺瘤的PKCα有突變，使其294位天冬氨酸變成甘氨酸，這一突變位點(diǎn)正好位于PKCα分子的V3區，此區含有Ca2 結合位點(diǎn)，上述突變導致PKCα過(guò)度激活。PKC可調節細胞外多種蛋白酶、膠原酶的活性，PKC活性的升高可促進(jìn)腫瘤向正常組織的浸潤。故目前認為，PKCα的突變與垂體腺瘤的侵襲性有關(guān)。
研究顯示，垂體瘤組織的PTTG表達顯著(zhù)增加，提示PTTG在垂體瘤的形成和發(fā)展過(guò)程中具有一定的作用。目前，對PTTG的作用機制尚不清楚，但有關(guān)的研究已提供了一些信息。人PTTG蛋白含有SH3入塢基序(motif)，提示它與細胞的信號傳導有關(guān)。人PTTG蛋白還可誘導成纖維細胞生長(cháng)因子(FGF)的表達，而FGF可促進(jìn)細胞的生長(cháng)和血管生成。因此，PTTG蛋白可能通過(guò)影響細胞信號轉導和促進(jìn)FGF的表達而發(fā)揮致瘤作用。
有些研究顯示，一些垂體腺瘤瘤細胞cmyc、c-fos的表達增加，提示這些原癌基因可能也參與垂體腺瘤的發(fā)生發(fā)展。垂體腺瘤細胞可產(chǎn)生許多生物活性物質(zhì)，包括下丘腦促垂體釋放激素(TRH、CRH、GHRH)、生長(cháng)因子等，這些生物活性物質(zhì)在垂體腺瘤的發(fā)生發(fā)展中可能也起一定的作用。
(2)激素受體的異常：下丘腦激素或因子可作用于垂體細胞表面的受體而發(fā)揮效應，這些受體的數目和(或)親和力的改變、表達異常、受體-G蛋白-效應器偶聯(lián)異常在垂體腺瘤的發(fā)生中具有重要的作用。
①多巴胺受體：多巴胺受體有DL、D2、D3、D4、D5 5種亞型，它們均為G蛋白偶聯(lián)受體。垂體細胞表達的為D2亞型，它有D2A和D2B 2種異形體，這2種異形體是由于mRNA剪接的不同而形成的。D2B較D2A略短，其信號轉導的能力較D2A為低。
②生長(cháng)抑素(SS)受體：SS受體(SSTR)有5種亞型：SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4和SSTR5，它們與SS-14和SS-28都能高親和力地結合。SS類(lèi)似物奧曲肽(octeotide)與SSTR2和SSTR5的親和力較高，與SSTR3的親和力中等，與SSTR1和SSTR4的親和力則較低。SS及其類(lèi)似物抑制GH釋放的作用主要由SSTR2介導：SSTR2激活后可抑制AC的活性，使K 通道開(kāi)放，細胞超極化，于是細胞膜上的電壓依從性Ca2 通道關(guān)閉，引起[Ca2 ]i下降，從而抑制GH的釋放。SS及其類(lèi)似物抑制GH細胞增生的作用主要由磷酸酪氨酸磷酸酶的激活來(lái)實(shí)現，由SSTR2和SSTR5共同介導。
GH瘤細胞表達多種SSTR亞型，其中比較重要的為SSTR2和SSTR5，此2亞型激活后可使[Ca2 ]i和cAMP水平降低，故既能抑制GH的釋放又能阻止GH細胞的增生。體外結合實(shí)驗表明：SS結合位點(diǎn)的數目與腫瘤對SS類(lèi)似物的反應性相關(guān)，結合位點(diǎn)越多則SS類(lèi)似物的治療效果越好。gsp突變性GH瘤的SS結合位點(diǎn)一般較多，此種腫瘤對奧曲肽的反應較好。
用核酸雜交技術(shù)在PRL瘤、ACTH瘤、TSH瘤及無(wú)功能垂體腺瘤中也檢測到各種亞型SSTR的mRNA，說(shuō)明這些腫瘤細胞中也有SSTR的表達。這些受體激活后也可引起[Ca2 ]i和cAMP水平的下降，提示它們也具有功能。但是，有些腫瘤細胞上的SSTR興奮后卻使[Ca2 ]i升高，這可能因SSTR-G蛋白-效應器偶聯(lián)異常所致。
③TRH受體：TRH受體也屬于GPCR，它與Gq偶聯(lián)，興奮后可激活磷脂酶Cβ(PLCβ)，使[Ca2 ]i升高。大多數PRL瘤細胞存在高親和力TRH受體，但這些腫瘤對TRH無(wú)反應，原因未明，推測可能與受體后缺陷有關(guān)。TSH瘤罕見(jiàn)，是否含有TRH受體尚不清楚。有些學(xué)者基于大多數TSH瘤對TRH無(wú)反應這一事實(shí)，認為T(mén)SH瘤不表達TRH受體或雖表達但表達產(chǎn)物無(wú)功能。與PRL瘤和TSH瘤相反，不少GH瘤(40%～50%)、無(wú)功能垂體腺瘤(30%～50%)、ACTH瘤(20%～30%)、促性腺激素瘤(70%～80%)對TRH有反應，說(shuō)明這些腫瘤表達TRH受體，這一點(diǎn)雖無(wú)治療意義但卻有一定的診斷價(jià)值。
④GnRH受體：GnRH受體也屬于GPCR，受體興奮后可激活磷脂酶Cβ，使[Ca2 ]i升高，產(chǎn)生一系列效應。絕大多數促性腺激素瘤表達GnRH受體，對GnRH有反應。有些促性腺激素瘤對GnRH無(wú)反應，原因可能是這些腫瘤的GnRH受體后信號轉導系統有缺陷。促性腺激素瘤細胞的GnRH受體同正常的GnRH受體有明顯的不同：后者在受到持續性GnRH刺激時(shí)表現出失敏現象，即不再對GnRH有反應;前者無(wú)失敏現象，即對GnRH的持續刺激仍有反應。由于促性腺激素瘤的GnRH受體不存在失敏現象，故長(cháng)效GnRH類(lèi)似物對這些腫瘤效果不佳。
有15%～20%的GH瘤和ACTH瘤也表達GnRH受體，這些患者在給予GnRH后血GH或ACTH水平明顯升高，說(shuō)明這些受體是有功能的。大多數無(wú)功能垂體腺瘤患者在接受GnRH后血促性腺激素和(或)其亞單位水平升高，說(shuō)明無(wú)功能垂體腺瘤也存在GnRH受體。
⑤GHRH受體：大多數GH瘤表達有GHRH受體，這些腫瘤對GHRH有反應。核酸雜交研究顯示，GH瘤對GHRH的反應性與GHRH受體mRNA水平之間無(wú)相關(guān)關(guān)系。其他垂體腺瘤如PRL瘤、ACTH瘤及無(wú)功能垂體腺瘤也含有GHRH受體，但表達水平低，這些腫瘤對GHRH的反應也差。GHRH受體無(wú)失敏現象。
⑥CRH受體：CRH受體也屬GPCR，受體活化后可激活AC。ACTH瘤表達有CRH受體，這是它們對CRH有反應的基礎。ACTH瘤的CRH受體既不受皮質(zhì)醇的調節，也不受CRH的調節。非ACTH瘤罕有CRH受體的表達。
2.調節機制的失常 很早就有人提出，激素調節機制的失常是引起垂體腺瘤的重要原因，支持這一學(xué)說(shuō)的證據有：下丘腦GHRH瘤和CRH瘤可分別引起垂體GH瘤和ACTH瘤;異位GHRH也能引起GH瘤，惟作用較下丘腦GHRH瘤為弱(原因可能是后者產(chǎn)生的GHRH直接進(jìn)入垂體門(mén)脈系統，故垂體局部GHRH濃度較高)。近年的動(dòng)物實(shí)驗證明：GHRH轉基因小鼠極易發(fā)生GH瘤。這些均說(shuō)明下丘腦促垂體釋放激素在垂體腺瘤的發(fā)生中具有重要作用。那么，下丘腦抑垂體激素(因子)的缺乏是否也能引起垂體腺瘤呢？這方面尚缺少有說(shuō)服力的證據。一些研究顯示，PRL瘤的病人下丘腦多巴胺水平并無(wú)下降，提示下丘腦抑制因子的缺乏在垂體腺瘤的發(fā)病中可能不起重要的作用。
外周靶腺激素水平的下降可減弱其對垂體的抑制作用，從而促進(jìn)相應的垂體細胞的增生，如Cushing病患者切除雙側腎上腺后可使原已存在的ACTH微腺瘤轉變成大腺瘤(Nelson綜合征)。有研究指出，原發(fā)性性腺功能減退者垂體腺瘤的發(fā)病率并不高于普通人群;原發(fā)性甲狀腺功能減退者雖有TSH細胞的增生但罕有TSH瘤，這些提示外周靶腺激素的缺乏不是垂體腺瘤發(fā)生的始動(dòng)因素。
近年，一些學(xué)者運用分子生物學(xué)技術(shù)對垂體腺瘤細胞的克隆性作了研究，這使得人們對垂體腺瘤的發(fā)生機制有了新的認識。根據下丘腦調節失常學(xué)說(shuō)，垂體腺瘤應為多克隆起源;根據垂體起源學(xué)說(shuō)，垂體腺瘤應為單克隆起源。Alexander等的研究表明，幾乎所有垂體腺瘤都是單克隆起源的，這一結果有力地支持了垂體起源學(xué)說(shuō)。然而，這并不意味著(zhù)下丘腦調節機制失常在垂體腺瘤的發(fā)生中不起作用。事實(shí)上，垂體腺瘤的發(fā)生可能是多階段的(multistage)，其始因為垂體細胞的內在異常(如基因突變)，在此基礎上如下丘腦調節機制發(fā)生紊亂則進(jìn)一步刺激垂體細胞的增殖，最后形成腫瘤。下丘腦調節機制失常可能為形成垂體腺瘤的促進(jìn)因素。但是，長(cháng)期過(guò)量的下丘腦促垂體釋放激素的刺激可誘使相應的垂體細胞發(fā)生突變，這可解釋何以下丘腦促垂體激素瘤能引起相應的垂體腺瘤。
隨機尸檢和用高分辨率MRI所作的人群普查結果表明，微小的無(wú)癥狀垂體腺瘤是相當常見(jiàn)的(約10%)，但臨床顯性垂體腺瘤的患病率則很低(1/500～1/1000)，這說(shuō)明垂體內在異常作為垂體腺瘤發(fā)生的始發(fā)事件是相當常見(jiàn)的，但必須同時(shí)合并存在其他的促進(jìn)垂體細胞增生的因素方可進(jìn)一步形成顯性垂體腺瘤。影響垂體細胞增生的因素可能也不限于下丘腦激素或因子，垂體局部的自分泌/旁分泌因子及某些性腺肽類(lèi)也起著(zhù)重要的作用，它們可能也參與垂體腺瘤的發(fā)生發(fā)展。
有一些研究認為垂體腺瘤與病毒感染有關(guān)。有報道稱(chēng)，接種鼠多瘤病毒的小鼠易發(fā)生垂體腺瘤;多瘤中間T抗原(polyomamiddle T antigen)轉基因小鼠也易患垂體腺瘤。但這些研究未能為人類(lèi)的流行病學(xué)資料所證實(shí)，說(shuō)明病毒感染與人類(lèi)垂體腺瘤的關(guān)系不大。
術(shù)中看到的正常垂體為橘紅色，質(zhì)韌，而腺瘤常為紫紅色且質(zhì)軟，有的呈爛泥狀，當有變性時(shí)，瘤組織可呈灰白色;有的伴瘤組織壞死、出血或囊性變。在光鏡下結合尸檢材料，垂體腺瘤外有邊界，但無(wú)包膜。大的腺瘤部分可以垂體的硬膜為包膜。瘤組織不同于腺垂體組織。一般說(shuō)，瘤細胞形態(tài)較一致，但呈圓形、立方形或多角型的瘤細胞的大小差異很大：小的與淋巴細胞相似，僅在核外有少量胞質(zhì)，這些多是未分化的干細胞;大的胞質(zhì)較多，其中可充滿(mǎn)一些顆粒或呈泡沫狀，瘤細胞的大小較一致，亦常見(jiàn)大核和雙核，偶爾環(huán)狀核即核凹入，把一部分胞質(zhì)包入核內，很少看到核分裂。
近些年來(lái)，由于內分泌激素測定的進(jìn)步和電子顯微鏡下觀(guān)察超微結構以及染色方法的改進(jìn)、特異性免疫組織化學(xué)染色在病理上的廣泛應用，現在一個(gè)比較好的把形態(tài)(組織化學(xué)和電鏡)和功能(臨床表現)相結合的垂體腺瘤的新分類(lèi)已經(jīng)形成。這個(gè)新分類(lèi)是：
①泌乳素細胞腺瘤(PRL腺瘤)：PRL腺瘤占垂體腺瘤的40%～60%，臨床表現女性為閉經(jīng)-溢乳(Forbes-Albright綜合征)，男性為陽(yáng)痿，性功能減退等。血漿中PRL水平升高。瘤細胞多為嫌色性，呈乳突狀排列，瘤內可有小鈣化灶。少數瘤細胞為嗜酸性。在電鏡下，分泌顆粒多少不等。大多數瘤細胞內分泌顆粒較少，體積較小，在120～300nm;體積較大的，最大長(cháng)徑達1200nm，形狀不規則，可為圓形、卵圓形、短桿狀、淚滴狀。電子密度大而均勻，在核旁Golgi體附近與粗面內質(zhì)網(wǎng)一起形成泌乳素小體。少數分泌顆粒可在胞膜外，如分泌顆粒錯位胞溢。用免疫組織化學(xué)染色呈PRL陽(yáng)性。較長(cháng)期溴隱亭治療后可導致腫瘤鈣化，內分泌淀粉樣變沉著(zhù)，血管周?chē)烷g質(zhì)纖維化，可影響手術(shù)療效。泌乳素細胞增生引起高泌乳素血癥，極罕見(jiàn)于外科標本中，偶在腫瘤周?chē)梢?jiàn)到。
②生長(cháng)激素細胞腺瘤：占分泌性腺瘤的20%～30%，臨床主要表現為肢端肥大癥或巨人癥，血漿中GH水平升高，并引起全身代謝紊亂。在HE染色中，瘤細胞可呈強或弱嗜酸性，橘黃G染色(+)，PAS(-)。在電鏡下，根據細胞分泌顆粒的多少分為：
A.濃密顆粒型：顆粒直徑大多為200～350nm，顆粒多而密集、圓形、密度大而均勻。其他細胞器很少。
B.稀疏顆粒型：顆粒直徑大多在100～250nm，顆粒少而散在，胞核形態(tài)變異較大，在核凹入部有圓形纖維小體，含有數目不等、長(cháng)短不一的微纖維，核旁常見(jiàn)中心粒。用免疫組化染色，細胞質(zhì)內GH陽(yáng)性，其染色深淺與細胞內GH分泌顆粒的多少成正比。濃密型和稀疏型分泌顆粒在臨床和生化上無(wú)區別，但在年輕人稀疏型腫瘤可能生長(cháng)較快、較大，切除較困難，也容易復發(fā)。
③促腎上腺皮質(zhì)激素細胞腺瘤：占垂體腺瘤的5%～15%，臨床表現為皮質(zhì)醇增多癥(Cushing綜合征)，可引起全身脂肪、蛋白質(zhì)代謝和電解質(zhì)紊亂。當切除腎上腺皮質(zhì)后可出現Nelson綜合征，多數腺瘤較大，并有侵蝕現象。微腺瘤瘤體埋在腺垂體中后部;或由于A(yíng)CTH細胞增生(結節性，彌漫性，多數為混合性)。瘤細胞可為嗜堿性或嫌色性。PAS(+)，橘黃(-)，紅素(-)。瘤細胞常呈篩網(wǎng)狀排列。在電鏡下，細胞內分泌顆粒多少不等，直徑150～450nm，電子密度極不均勻，深淺不等，或有中心空泡，核旁有成束的平行排列的微纖維積聚，可伴Crooke透明變性細胞。免疫組織化學(xué)染色細胞呈ACTH陽(yáng)性。
④促甲狀腺素細胞腺瘤：此瘤罕見(jiàn)，不足1%。血漿中TSH升高。臨床表現為甲亢或甲低。瘤細胞較小，PAS(+)。在電鏡下瘤細胞顆粒小而圓、直徑為50～150nm，密度不均勻。胞質(zhì)中散在平行排列的微小管。用免疫細胞化學(xué)染色呈TSH陽(yáng)性。
⑤促性腺激素腺瘤：很罕見(jiàn)。血中性激素升高，臨床上可有性功能失調，如陽(yáng)痿、性欲減退等表現。很少單獨存在，常與其他激素細胞如PRL細胞并存。分泌顆粒圓而小，直徑150～250nm。用免疫細胞化學(xué)染色示LH和FSH陽(yáng)性。
⑥多分泌功能細胞腺瘤：在臨床上腺瘤內含有2種或2種以上的分泌激素細胞。有多種內分泌功能失調癥狀的混合征候。最常見(jiàn)的是GH+PRL，此外還有GH+ACTH，PRL+ACTH，PRL+LH或FSH，GH+ACTH+TSH。這些細胞可用免疫細胞化學(xué)染色法顯示出。
⑦無(wú)內分泌功能細胞腺瘤：占垂體腺瘤的20%～35%。這種腫瘤臨床上無(wú)明顯內分泌失調癥狀。當瘤體較大時(shí)，可出現視交叉壓迫和顱內壓增高癥狀或伴垂體功能低下的癥狀。本瘤可包括大嗜酸性細胞腺瘤和未分化細胞瘤，Kovacs等又稱(chēng)裸細胞腺瘤。胞質(zhì)較豐富，染色較淡，無(wú)特殊染色顆粒。瘤細胞圍繞血管及間質(zhì)，呈乳突狀排列，有的可見(jiàn)腺樣分化，或彌散生長(cháng)，胞核圓，染色質(zhì)豐富。瘤內血管或血竇較豐富，易發(fā)生出血。若用免疫細胞化學(xué)方法，腫瘤內可含GH、PRL或GnH細胞，分泌顆粒小而稀疏，直徑為50～200nm，無(wú)細胞排粒作用，所測激素多為糖蛋白類(lèi)激素為α-亞單位。部分亞單位激素因無(wú)生物活性而無(wú)臨床癥狀。