腦型瘧疾

(一)發(fā)病原因
瘧疾是由瘧原蟲(chóng)引起的疾病。腦型瘧疾是人類(lèi)中樞神經(jīng)系統中最常見(jiàn)、最嚴重的寄生蟲(chóng)感染性疾病。
瘧原蟲(chóng)的生活史簡(jiǎn)介：
1.無(wú)性繁殖期
(1)紅細胞外期：子孢子隨按蚊唾液進(jìn)入人體，通過(guò)肝細胞與其表面蛋白間的連接而侵入肝細胞，侵入肝細胞瘧原蟲(chóng)進(jìn)行裂體繁殖，平均約6天以后，裂殖體破裂，釋放出數以萬(wàn)計的裂殖子進(jìn)入血流。
(2)紅細胞內期：裂殖子侵入紅細胞，可能通過(guò)紅細胞表面血型糖蛋白上的唾液酸殘余物。侵入紅細胞后，圓環(huán)形裂殖子(環(huán)行體，亦稱(chēng)小滋體)就開(kāi)始吞噬紅細胞內容物(主要為血紅蛋白);惡性瘧原蟲(chóng)的小滋體看起來(lái)就像一對保溫耳套，外周為環(huán)性細胞質(zhì)，中央為深染的啞鈴形染色質(zhì)。
血紅蛋白分解的副產(chǎn)物是血色素和珠蛋白，血色素含有一個(gè)由羥酸鹽連接的亞鐵血紅素聚合物。小滋體的次級溶酶體中出現黑褐色色素晶體，標志著(zhù)其向大滋養體階段的轉化。在這一階段的48h中，被瘧原蟲(chóng)感染的紅細胞黏附性逐漸增強，原因是瘧原蟲(chóng)的配體黏附在紅細胞表面的蛋白質(zhì)上。黏著(zhù)性強的紅細胞一部分黏附在內皮細胞上，導致血管內血容量?jì)粼?一部分黏附在其他未被感染的紅細胞上，形成玫瑰花環(huán);還有一部分和其他被瘧原蟲(chóng)感染的紅細胞相黏附，即自身凝集反應。
裂殖體進(jìn)一步發(fā)育、成熟、分裂，釋放新一代裂殖子進(jìn)入血流重新感染新的紅細胞。在一個(gè)沒(méi)有瘧原蟲(chóng)免疫力的患者體內，經(jīng)過(guò)10～20次成功的入侵紅細胞，每一裂殖體可以分裂出多達32個(gè)裂殖子，瘧原蟲(chóng)以對數方式持續繁殖，大約在13天出現發(fā)熱，這也是瘧疾的平均臨床潛伏期。
2.有性繁殖期
(1)在宿主體內的發(fā)育階段經(jīng)過(guò)幾個(gè)紅細胞內的無(wú)性繁殖周期，部分裂殖子分化成為配子體，配子體有雌雄之分，配子體可以在血流中存活數周，直到被吸食人血的雌性按蚊吞噬。
(2)在蚊體內的發(fā)育階段：在蚊體內雄性配子體分裂，長(cháng)出鞭毛，在蚊胃內游動(dòng)，雌配子體則形成不動(dòng)的圓形體，雌雄配子體融合并進(jìn)行成熟分裂，形成一個(gè)合子，合子增長(cháng)且能活動(dòng)時(shí)稱(chēng)動(dòng)合子，動(dòng)合子鉆入蚊的胃壁外層發(fā)育為囊合子。囊合子在數以千計的子孢子發(fā)育時(shí)迅速膨脹。囊合子破裂，子孢子進(jìn)入人蚊的涎腺，當蚊刺吸人血時(shí)，子孢子又被注入下一個(gè)宿主體內。整個(gè)過(guò)程稱(chēng)之為孢子生殖，至少需要8天，確切的時(shí)間依賴(lài)于周?chē)h(huán)境的溫度和蚊的種類(lèi)。
(二)發(fā)病機制
1.腦型瘧疾的病理生理機制 作為一種中樞神經(jīng)系統的感染，腦型瘧疾有許多令人感興趣的特點(diǎn)。
第一，昏迷的機制尚不清楚。腦型瘧疾的病理特征是受瘧原蟲(chóng)感染的紅細胞黏附在腦深部微血管的內皮細胞上，但這如何導致昏迷還存在很大爭議。
第二，如果患者被救活，昏迷通常是完全可逆的。特別是在無(wú)獲得性瘧疾免疫力者，這些患者殘留神經(jīng)系統后遺癥的幾率是1%。
(1)瘧原蟲(chóng)細胞黏附和宿主“堆積”受體：受惡性瘧原蟲(chóng)感染的紅細胞可黏附內皮細胞，這種紅細胞還表現出其他的黏附表現型。如黏附未被感染的紅細胞(形成玫瑰花環(huán))，黏附白細胞和血小板，這種黏附就如同感染細胞間的自身凝集反應。Invitro研究顯示，細胞黏附是一個(gè)特異的受體介導過(guò)程，大量的各種各樣的宿主分子以重組體蛋白的形式出現在內皮細胞層表面。這些分子包括：血小板(TSP)、CD36、ICAM-1、VCAM-1、E-選擇素，CD31，硫酸軟骨素A、和整合素23BV。利用免疫組織化學(xué)方法對受體的研究證實(shí)，腦型瘧疾患者腦中確有這種受體表達，并且部分受體上調。然而，這種受體表達方式并不能解釋特異性的腦受體內聚，因為相同的受體在身體其他血管床中也有表達。堆積受體表達上調是由于全身性?xún)绕ぜせ睿⒉皇翘禺愋缘爻霈F在腦型瘧疾中，患瘧疾時(shí)的其他血管床及其他全身感染性疾病都可出現。
在腦型瘧疾中，是否瘧原蟲(chóng)的堆積可直接導致昏迷，尚存在爭議，一項關(guān)于50個(gè)越南成人重癥瘧疾患者(伴有或不伴有昏迷)的研究證實(shí)，將存活時(shí)間和治療持續時(shí)間都考慮進(jìn)去，所有CM患者都顯示有腦堆積，盡管許多有腦部PRBC堆積的患者直到死亡依然沒(méi)有出現昏迷。堆積對CM病的昏迷是必需的(必不可少的)，但不是昏迷出現的全部原因，其他一些學(xué)者認為“堆積”僅僅是一種副現象，CM的所有癥狀均可由循環(huán)中可溶性因素引起，如細胞增殖或含氧化物等(Clark，1991～1992)。極有可能的是在PRBC堆積后，啟動(dòng)了一系列反應，可能包括可溶性介質(zhì)釋放，這種介質(zhì)來(lái)自于PRBC或宿主腦細胞，后者可能直接導致昏迷。
(2)瘧原蟲(chóng)黏附配體：關(guān)于瘧原蟲(chóng)黏附配體對宿主內皮細胞堆積受體的黏附性多大還知之甚少。利用顯微操作法克隆瘧原蟲(chóng)的體外實(shí)驗顯示：對ICAM-1和CD36的黏附是分開(kāi)的獨立的。抗原表型同細胞黏附的變化相適應，表明這兩種表型由同一分子構成。利用生化技術(shù)對實(shí)驗室隔離種群的細胞黏附特性進(jìn)行研究顯示：惡性瘧原蟲(chóng)紅細胞膜蛋白-1起一定作用。在惡性瘧原蟲(chóng)基因庫中一個(gè)大的基因家族-Var基因的確定，使PFEMP-1克隆最近得以實(shí)現。一個(gè)多基因家族隨機分布在惡性瘧原蟲(chóng)基因庫中，但主要集中在斷粒表達區。他們有幾個(gè)區域，包括同達菲血型抗原結構序列相似的達菲結構非結構域。對配體結構序列的研究有助于闡明細胞黏附表現型差異的機制，這種細胞黏附表現型因瘧原蟲(chóng)種類(lèi)和它們同宿主受體的相互作用不同而存在差異。
(3)血-腦脊液屏障的內皮激活：無(wú)論是來(lái)自臨床的還是來(lái)自動(dòng)物模型的資料都表明，腦微血管中PRBC堆積同內皮激活密切相關(guān)，免疫表現型發(fā)生了改變。電鏡顯示：內皮細胞的培養顯示：這些細胞發(fā)生了明顯的形態(tài)學(xué)改變，如對一些瘧原蟲(chóng)感染的紅細胞的吞噬作用，盡管在人類(lèi)還沒(méi)有發(fā)現這種現象。比較合理的解釋是，PRBC對腦內皮細胞的黏附通過(guò)像ICAM-1和CD31的分子有可能產(chǎn)生受體介導的細胞信號，這些信號可導致血-腦脊液屏障結構和功能改變。PRBC對腦內皮細胞的黏附可能有一定意義，不僅因為它對血流的阻礙作用，而且會(huì )導致血-腦脊液屏障功能障礙，同外周膠質(zhì)細胞激活相聯(lián)系的血-腦脊液屏障滲漏和TNF-α分泌，可見(jiàn)于CM的鼠模型。
(4)可溶性神經(jīng)活性介質(zhì)：瘧疾昏迷的快速可逆性使許多作者相信CM的癥狀可能是由可溶性快速彌散性神經(jīng)介質(zhì)而引起。這些可能是瘧原蟲(chóng)毒素存在，由感染引起的宿主細胞毒素的釋放，中樞神經(jīng)系統內局部神經(jīng)活性介質(zhì)的釋放，后者可產(chǎn)生一種碎樣作用。
(5)TNF-α：同重癥膿毒血癥類(lèi)似，TNF-2及其他一些炎性前細胞毒素是導致重癥瘧疾患者出現多系統器官衰竭、低血壓的重要的假定性因素。非洲患兒血漿中。TNF-α水平升高同疾病的嚴重程度密切相關(guān)。許多其他疾病，如間日瘧，血漿中TNF-α水平也很高。但大多數臨床上卻沒(méi)有昏迷，因而單純的全身性TNF-α升高并不是腦部癥狀惟一原因。
(6)氮氧化合物：腦實(shí)質(zhì)中釋放一氧化氮也曾被認為是引起腦型瘧疾昏迷的可能機制。然而對血清、腦脊液中一氧化氮代謝的研究卻得出了相沖突的結論。許多研究發(fā)現血漿中PNI(氮反應中間物)和疾病的嚴重程度呈正相關(guān)，然而另外一些研究卻發(fā)現二者之間無(wú)聯(lián)系，甚至呈負相關(guān)。腦脊液中的水平也無(wú)任何有用的價(jià)值。如果說(shuō)一氧化氮在腦型瘧疾中的病因學(xué)中起一定作用，那也是在局部起作用。對腦脊液和血漿僅用一氧化氮代謝水平的檢測是一種相當遲鈍的方法。
(7)顱內壓、腦血供和腦水腫：瘧疾患者的顱內壓可以通過(guò)腰穿時(shí)腦脊液壓力或顱內壓檢測來(lái)估計。患CM的東南亞成年人腦脊液壓力不升高。但在非洲兒童ICP升高的水平卻同不良預后密切相關(guān)。顱內壓的升高可能會(huì )導致腦灌注壓的降低，繼而引起細胞毒性水腫，在非洲兒童還會(huì )引起腦干疝。然而，尸解表明，越南患者腦干疝的發(fā)生率相當低。東南亞成人患者的影像學(xué)檢查也表明大多數患者無(wú)腦水腫，因此，患CM的不同人群其ICP可能不同。
(8)宿主對腦型瘧疾易感性和抵抗力的遺傳多態(tài)性：宿主對腦型瘧疾的易感性和抵抗力存在著(zhù)遺傳多態(tài)性，最早被描述和了解最好的是遺傳性紅細胞疾病。在瘧疾流行區的人群中，關(guān)于這些疾病的遺傳密碼的突變率較高。純合子是一種有潛在危害性的表現型。對抗瘧原蟲(chóng)感染來(lái)說(shuō)雜合子具有一定優(yōu)勢。這些遺傳性紅細胞疾病包括：鐮狀細胞性貧血、遺傳性卵性紅細胞增多癥和α、β型地中海貧血，這種多態(tài)性之所以能增強宿主的抵抗力，據認為是由于降低了瘧原蟲(chóng)入侵人體和在紅細胞中生存的能力，許多HLA等位基因，特別是岡比亞兒童的HLA-B53，都對重癥瘧疾起一定防護作用。但情況并不總是這樣，他們的病理生理意義還不太清楚。最近在D胞基因的啟動(dòng)子區域發(fā)現了一種同瘧疾密切相關(guān)多態(tài)性，從理論上講，這種多態(tài)可以通過(guò)改變個(gè)體細胞毒素對感染的反應而影響疾病。另外，最近還確認了一種可使肯尼亞兒童腦型瘧疾發(fā)病率升高的多態(tài)，這種多態(tài)位于堆積受體。關(guān)于宿主遺傳易感性的研究才剛剛開(kāi)始，但已顯示出良好的發(fā)展前景，在今后的幾十年中，這項研究一定會(huì )對重癥瘧疾病理生理的理解起最大推動(dòng)作用。
2.腦型瘧疾的病理組織學(xué)特點(diǎn) 意大利的Marchiafava和他的研究小組于19世紀晚期就開(kāi)始了腦型瘧疾的病理學(xué)研究。自此以后，大量的研究成果被發(fā)表，盡管這些研究在規模、程度(深度)、臨床和病理的相關(guān)性方面存在著(zhù)差異。這些研究項目?jì)炔亢晚椖恐g混亂的異質(zhì)性，是造成確認腦型瘧疾病理特征的重要障礙。許多普通的病理特征已經(jīng)被認識，盡管它們的意義和病因學(xué)依然存在爭議。隨著(zhù)世界衛生組織診斷標準及新的試驗方法(如電鏡、免疫組織化學(xué)及分子生物學(xué)等)的應用，使得最近大量的臨床病理研究方向又轉向了腦型瘧疾的病理學(xué)。
(1)受感染的紅細胞凝集：第1個(gè)闡述這一凝集過(guò)程的是Marchiafava小組。相對于正常紅細胞，這些被感染的紅細胞極大地增加了血液循環(huán)阻力，它們聚集在大血管的周邊部，在部分毛細血管使血流緩慢，甚至完全停滯。
死亡的腦型瘧疾患者尸解后，腦組織的組織學(xué)電鏡檢查顯示由于大量被感染紅細胞的存在使得腦微血管擴張，這些紅細胞通過(guò)其表面的結節蛋白黏附于腦的內皮細胞上。出現這種現象的原因是：晚期滋養體和裂殖體感染的紅細胞選擇地從正常循環(huán)中消失，而堆積在重要器官的微血管內。這一過(guò)程同臨床上的細胞黏附現象相聯(lián)系，這一過(guò)程的特征是PRBC以受體為介導黏附在內皮細胞上。
一些研究表明，重癥瘧疾中昏迷的發(fā)生同腦微血管中紅細胞凝集密切相關(guān)。而另外一些研究則認為昏迷的發(fā)生同紅細胞凝集無(wú)明顯關(guān)系，這些研究沒(méi)有考慮到諸如患者死亡前治療持續的時(shí)間等因素，這些因素能夠影響到紅細胞凝集的組織學(xué)觀(guān)察。
(2)色素沉著(zhù)和吞噬作用：當瘧原蟲(chóng)進(jìn)行孢子生殖時(shí)，殘留的紅細胞膜外殼則黏附在腦的內皮細胞上，這些外殼中含有人體所不需要的瘧原蟲(chóng)殘留物，如瘧色素及瘧原蟲(chóng)在發(fā)育過(guò)程中消化血紅蛋白所遺留的破碎物。當新近被未成熟的環(huán)形瘧原蟲(chóng)所感染的紅細胞重新進(jìn)入血液循環(huán)后，沿腦血管可以見(jiàn)到色素沉著(zhù)。循環(huán)著(zhù)的單核細胞吞噬紅細胞外殼和瘧色素。瘧色素有毒并且對體外的單核細胞有刺激作用(如刺激TNF-α)。PRBC破裂后留下的瘧色素對腦的內皮細胞也會(huì )產(chǎn)生直接的病理、生理影響。
(3)出血：出血是腦部常見(jiàn)的一個(gè)病理特征，肉眼可以觀(guān)察到腦組織上有多個(gè)小的淤點(diǎn)，這些出血通常位于皮質(zhì)下白質(zhì)的邊緣。組織學(xué)檢查顯示有3種類(lèi)型出血：第1種是單純的淤點(diǎn)出血，在諸如一氧化碳中毒和氣壓傷時(shí)，可以見(jiàn)到這種出血;第2種是環(huán)行出血，其特點(diǎn)是中央為壞死血管，周?chē)h(huán)繞著(zhù)未被感染的紅細胞，再向外是PRBC及白細胞;第3種是Dürck肉芽腫，中央是血管，周?chē)恍∧z質(zhì)細胞及星形膠質(zhì)細胞所包圍。
(4)腦水腫和腦腫脹：放射學(xué)的證據及顱內壓檢測都表明在許多重癥瘧疾患者中確有腦腫脹。然而，卻缺乏腦水腫的病理學(xué)依據，如腦室周?chē)⒛X實(shí)質(zhì)及細胞內水腫。越南成年瘧疾患者的尸解顯示無(wú)廣泛的細胞水腫、腦干疝或腦的重量增加。另外一些來(lái)自非洲兒童的資料也顯示無(wú)腦水腫。一項正在進(jìn)行的關(guān)于馬拉維兒童的研究卻顯示有腦水腫，因而不同人群之間有一定差異。兒童患者腦腫脹的發(fā)生率明顯高于成人，可能是二者在腦血管自動(dòng)調節或血-腦脊液屏障的維持方面存在差異。一個(gè)關(guān)鍵的問(wèn)題是：是否腦腫脹和顱內壓升高意味著(zhù)腦水腫存在。PRBC在血管內的堆積可能會(huì )導致腦體積增大。然而，有一點(diǎn)是肯定的，因腦型瘧疾而死亡的患者能發(fā)現腦水腫。
(5)白細胞和星形角質(zhì)細胞的炎性反應：對腦型瘧疾患者腦的脈管系統中白細胞的觀(guān)察各不相同。許多研究認為白細胞的出現是一個(gè)常見(jiàn)的病理特征，幾個(gè)學(xué)者甚至認為他們闡明了內皮細胞損害的病理生理機制。來(lái)自動(dòng)物模型鼠的資料表明：患腦型瘧疾的鼠確有血管內白細胞堆積，隨之發(fā)生的炎性反應前的細胞增殖，可能在瘧疾的病理中起主要作用。除出血區域周?chē)准毎鉂B外，白細胞本身遷移人腦不是人類(lèi)腦型瘧疾的一個(gè)病理特點(diǎn)。
有人認為，循環(huán)中的白細胞或星形膠質(zhì)細胞在炎性反應前的增殖反應，明顯地促成了鼠瘧的病理過(guò)程，這種鼠瘧類(lèi)似于腦炎。有證據表明，在越南腦型瘧疾患者中，存在腦內皮細胞的激活，血-腦脊液屏障連接蛋白的局部破壞，及與之相關(guān)聯(lián)的外周血巨噬細胞激活。外周血巨噬細胞的激活可能反映了血-腦脊液屏障的功能異常，這種變化發(fā)生在鼠瘧模型中，然而鼠瘧和人瘧有很大差別，特別是鼠瘧沒(méi)有感染的紅細胞在腦中的凝集，鼠的動(dòng)物模型為研究人類(lèi)疾病的病理生理機制提供了方便，但不能完全準確地反映人類(lèi)疾病。
(6)神經(jīng)元毒性和神經(jīng)元變性：關(guān)于腦型瘧疾中神經(jīng)元變性的報道很少。盡管有PRBC凝集，但令人驚訝的是廣泛的神經(jīng)元缺血或內皮細胞損傷并不常見(jiàn)。Marchuafava和Bignami曾報道在腦細胞中有染色質(zhì)溶解，并以此來(lái)解釋臨床上幾個(gè)腦干癥狀突出的病例。Rigdon曾報道小腦中有Purkin je細胞減少和腦組織局部變性。Invitro的研究也表明，腦型瘧疾患者體內循環(huán)中的抗體能抑制體外Purkinje細胞的生長(cháng)。最近研究較多的是來(lái)自Kynenrinime通道的興奮性毒性神經(jīng)遞質(zhì)的潛在作用，這種遞質(zhì)在鼠瘧模型中可導致昏迷。當前主要通過(guò)再灌注損傷。興奮性毒性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和細胞凋亡來(lái)研究神經(jīng)元的死亡，隨著(zhù)這一研究的深入神經(jīng)元毒性在人類(lèi)腦型瘧疾病因學(xué)中的作用也會(huì )越來(lái)越清楚。
(7)骨髓、腎、胃腸、肺、心、腎上腺等均有不同程度的吞噬細胞增生，并可見(jiàn)吞噬有含瘧原蟲(chóng)的紅細胞和瘧色素，毛細血管內有含瘧原蟲(chóng)的紅細胞，甚者微血管阻塞，內皮脫落、變性壞死等。