多系統萎縮

(一)發(fā)病原因
MSA的病因不明。目前涉及的有脂質(zhì)過(guò)氧化損傷、酶代謝異常、慢病毒感染、神經(jīng)元凋亡、少突膠質(zhì)細胞胞質(zhì)內包涵體等，導致的進(jìn)行性神經(jīng)系統多系統變性。
(二)發(fā)病機制
1.少突膠質(zhì)細胞胞質(zhì)內包涵體
少突膠質(zhì)細胞胞質(zhì)內包涵體(oligodendroglial cytoplasmic inclusion)是MSA的組織學(xué)特點(diǎn)，少突膠質(zhì)細胞在發(fā)病機制中起重要作用。過(guò)去多認為在MSA病理改變中，神經(jīng)元變性、脫失是原發(fā)性的，是病理改變的基礎，而脫髓鞘是繼發(fā)性的。自發(fā)現少突膠質(zhì)細胞胞質(zhì)內包涵體以來(lái)，有些作者對MSA的發(fā)病機制提出了新的觀(guān)點(diǎn)，認為少突膠質(zhì)細胞在發(fā)病過(guò)程中起著(zhù)與神經(jīng)元變性同樣重要的作用，理由是銀染和免疫組化顯示少突膠質(zhì)細胞的細胞內異常改變比神經(jīng)元本身的改變更明顯，更具特征。Nakazato Yoichi等觀(guān)察到的少突膠質(zhì)細胞胞質(zhì)內包涵體的分布部位和密度與疾病變性的嚴重程度一致。但也有作者認為少突膠質(zhì)細胞胞質(zhì)內包涵體數量的多少與MSA病變的嚴重程度無(wú)明顯相關(guān)性。Papp等觀(guān)察到少突膠質(zhì)細胞密度較高的部位是在初級運動(dòng)皮質(zhì)、錐體和錐體外系統、皮質(zhì)小腦投射纖維、腦干的自主神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )中樞。少突膠質(zhì)細胞的主要功能就是維護有髓纖維髓鞘的完整性，當少突膠質(zhì)細胞內結構異常時(shí)，其功能必然受到影響，這可能是導致髓鞘脫失的重要原因。
2.神經(jīng)元凋亡 有人認為其發(fā)病機制與神經(jīng)元凋亡有關(guān)。神經(jīng)系統存在兩種類(lèi)型的神經(jīng)元死亡：壞死和凋亡(apoptosis)。發(fā)生凋亡時(shí)細胞膜保持著(zhù)完整性，僅表現為細胞體積變小，細胞器結構和形態(tài)均存在，溶酶體成分保存，核染色質(zhì)濃縮，內源性DNA內切酶激活，使DNA降解產(chǎn)生DNA片段和凋亡小體。
3.酶代謝異常 參見(jiàn)橄欖腦橋小腦萎縮。
4.病理改變 大體標本可見(jiàn)小腦、腦干和脊髓萎縮、變細;鏡下上述特定部位的神經(jīng)細胞變性脫失，膠質(zhì)細胞增生和有髓纖維脫髓鞘。病理改變的主要部位在腦橋橋橫纖維、腦橋基底部核，延髓下橄欖核、迷走神經(jīng)背核、藍斑，小腦中、下腳，小腦齒狀核及半球，中腦黑質(zhì)和基底核的蒼白球、尾狀核、殼核，脊髓中間外側柱細胞、前角細胞等部位的神經(jīng)元喪失和膠質(zhì)增生;皮質(zhì)脊髓束變性、鞘脫失。周?chē)窠?jīng)主要為脫髓鞘病變。
(1)黑質(zhì)紋狀體和藍斑病變：是導致患者發(fā)生帕金森綜合征的主要原因，神經(jīng)元丟失以黑質(zhì)致密帶外側1/3為著(zhù)，黑質(zhì)色素細胞消失;早期出現紋狀體的神經(jīng)元減少，以殼核的后背側2/3最嚴重;蒼白球廣泛受累，藍斑神經(jīng)元減少;上述病理改變與特發(fā)性帕金森病完全一致。
(2)橋核和小腦蒲肯野細胞病變：臨床以OPCA為其突出癥狀。神經(jīng)元丟失顯著(zhù)的部位有橋核、小腦蒲肯野細胞和下橄欖核，其中小腦中腳受累比較明顯，但是小腦顆粒細胞、齒狀核和小腦上腳通常無(wú)明顯改變。
(3)自主神經(jīng)病變：自主神經(jīng)功能衰竭的病理改變主要位于脊髓的中間外側細胞柱和迷走神經(jīng)背核，病變同時(shí)累及交感和副交感系統。其他受累的細胞有腦干腹外側網(wǎng)狀結構中的單胺能神經(jīng)元和弓狀核細胞。脊髓骶2、3段腹側前角細胞中的Onuf’s核系調控膀胱和直腸括約肌的自主神經(jīng)中樞，也有明顯損害。在下丘腦可見(jiàn)輕度的神經(jīng)元丟失。
(4)少突膠質(zhì)細胞胞質(zhì)內包涵體：最常見(jiàn)和特征性的病理改變是用Gallyas染色和免疫組化染色或改良的Bielschowsky銀染法在白質(zhì)有廣泛彌漫少突膠質(zhì)細胞胞質(zhì)內包涵體，也稱(chēng)“少突神經(jīng)膠質(zhì)細胞纏結樣包涵體(oligodendroglial tangle-like inclusion)”，或稱(chēng)“神經(jīng)膠質(zhì)細胞胞漿包涵體(glial cytoplasmic inclusion，GCI)”、“少突膠質(zhì)細胞微管纏結(oligodendroglial microtubular tangle)”。主要存在于小圓形細胞核周?chē)陌朐滦?鐮刀形，或緊鄰細胞核的火焰嗜銀結構，這些結構主要是改變了的微管構成的。電鏡下這種包涵體為直徑10～25nm，由細顆粒樣物質(zhì)構成的管網(wǎng)結構，主要分布在腦干、基底核、小腦和大腦皮質(zhì)的白質(zhì)中，其數量因人而異。應用多聚丙烯酰胺凝膠電泳可將少突膠質(zhì)細胞胞質(zhì)內包涵體分離出多種蛋白帶，其中主要含有α-突觸核蛋白(α-synuclein)、αB-晶體蛋白(αB-crystallin)、微管蛋白(tubulin)和泛素。這些蛋白質(zhì)均為細胞骨架蛋白。有作者認為少突膠質(zhì)細胞胞質(zhì)內包涵體可能代表神經(jīng)元同步變性，也可能是神經(jīng)元變性前的一種現象，可作為診斷MSA的病理學(xué)特殊標志，因為這些包涵體見(jiàn)于經(jīng)病理確診的幾乎所有的MSA患者而不出現在對照組。這些結構支持OPCA、SDS和SND是相同疾病過(guò)程變異的概念。目前多數報告認為少突膠質(zhì)細胞胞質(zhì)內包涵體只見(jiàn)于散發(fā)性MSA病例的腦和脊髓白質(zhì)內，而不存在于單純的或遺傳性脊髓小腦變性的中樞神經(jīng)系統白質(zhì)內。這種病理特點(diǎn)有利于MSA與遺傳性脊髓小腦變性疾病鑒別。也有作者認為少突膠質(zhì)細胞胞質(zhì)內包涵體與其他神經(jīng)系統變性疾病中的包涵體一樣，是一種與α-突觸核蛋白基因突變有關(guān)的導致α-突觸核蛋白編碼和結構發(fā)生神經(jīng)生物化學(xué)異常的突觸核蛋白病。
在病理上診斷MSA，至少包括殼核和黑質(zhì)等三處病變才能確定。SDS、SND和OPCA病理改變常相互重疊，如SDS病例表現脊髓側角細胞脫失明顯，但后者與臨床上自主神經(jīng)功能障礙并不完全吻合，而OPCA也有部分病例有相同損害。SND特征性病理表現是殼核神經(jīng)元喪失和正鐵血紅素(haematin)和脂褐素(1ipofuscin)沉積以及黑質(zhì)變性。OPCA基本病變?yōu)樾∧X皮質(zhì)和腦橋、下橄欖核萎縮，神經(jīng)元和橫行纖維減少，橄欖核有嚴重神經(jīng)元脫失和顯著(zhù)膠質(zhì)增生。小腦蒲肯野細胞脫失、顆粒層變薄，尤其是蚓部。
Mcleod和Bennet等報道周?chē)窠?jīng)病理改變?yōu)橛兴枥w維減少，后根神經(jīng)節軸突變性，未見(jiàn)到無(wú)髓纖維改變。但郭玉璞等對MSA合并周?chē)窠?jīng)病的7例患者行腓腸神經(jīng)活檢示有髓纖維呈輕、中度脫失，形態(tài)所見(jiàn)以有髓和薄髓鞘為主，也有肥大神經(jīng)改變和再生纖維，未見(jiàn)軸突變性。電鏡下無(wú)髓纖維部分病例減少，而施萬(wàn)細胞和膠原纖維增生，并有膠原囊形成等，符合慢性脫髓性病變。未能證實(shí)MSA后根神經(jīng)節細胞有原發(fā)變性證據。