散發(fā)性甲狀腺腫

(一)發(fā)病原因
大多數散發(fā)性甲狀腺腫患者沒(méi)有明顯的病因，部分患者的發(fā)病可能與下列因素有關(guān)：
1.碘缺乏 兒童階段曾有輕度碘缺乏，到了成人階段，即使碘攝入已恢復正常，仍可引起甲狀腺病變的繼續發(fā)展。
2.酶缺陷 甲狀腺激素合成過(guò)程中某些酶的先天性缺陷或獲得性缺陷可引起散發(fā)性甲狀腺腫，如碘化物運輸酶缺陷、過(guò)氧化物酶缺陷、去鹵化酶缺陷、碘酪氨酸耦聯(lián)缺陷等。
3.藥物 碘化物、氟化物、鋰鹽、氨基比林、氨魯米特、磺胺類(lèi)、保泰松、胺碘酮、磺胺丁脲、丙硫氧嘧啶等藥物可引起散發(fā)性甲狀腺腫。毒性甲狀腺腫孕婦服用丙硫氧嘧啶治療，丙硫氧嘧啶雖不能透過(guò)胎盤(pán)屏障，但母體血T4、T3水平下降，使胎兒血T4、T3水平也隨之下降，刺激胎兒TSH水平上升，可發(fā)生先天性甲狀腺腫。
4.吸煙 吸煙可引起散發(fā)性甲狀腺腫，因為吸入物中含硫氰酸鹽，這是一種致甲狀腺腫物質(zhì)，吸煙者血清甲狀腺球蛋白水平要高于非吸煙者。
5.遺傳因素 Brix(1999)曾對非地方性甲狀腺腫流行地區的5000多例單卵雙生和雙卵雙生的同性別孿生子進(jìn)行研究，發(fā)現單純性甲狀腺腫的遺傳易感性占82%，只有18%歸因于環(huán)境因素，該研究結果是散發(fā)性甲狀腺腫可由遺傳因素引起的重要證據。目前發(fā)現與散發(fā)性甲狀腺腫發(fā)病有關(guān)的遺傳因素有14q、多結節性甲狀腺腫基因-1、3q26、Xp22、甲狀腺球蛋白基因等。
6.甲狀腺素需要量增加 在青春發(fā)育期或妊娠期，機體對于甲狀腺激素的需要量增加，甲狀腺激素的合成相對不足，可發(fā)生單純性甲狀腺腫。
7.其他疾病 皮質(zhì)醇增多癥、肢端肥大癥及終末期腎臟疾病患者可發(fā)生散發(fā)性甲狀腺腫。
(二)發(fā)病機制
1.發(fā)病機制 散發(fā)性甲狀腺腫的發(fā)病機制目前尚無(wú)定論，可能有多種因素、多種機制參與作用。
(1)TSH的刺激：部分散發(fā)性甲狀腺腫患者存在碘攝入不足或攝入致甲狀腺腫藥物，甲狀腺激素合成下降，反饋性刺激垂體分泌TSH增加，TSH刺激甲狀腺細胞增生肥大，這部分患者補充碘劑或甲狀腺素可抑制TSH。
(2)甲狀腺對TSH的敏感性增加：多數散發(fā)性甲狀腺腫患者血清T3、T4水平正常，血清TSH水平正常，合理的解釋是部分亞群的甲狀腺濾泡細胞對TSH刺激的敏感性增加，對于這部分病人補充碘劑或甲狀腺素不能抑制TSH。
(3)TSH類(lèi)似物質(zhì)：有相當一部分散發(fā)性甲狀腺腫病人體內可檢測到甲狀腺生長(cháng)刺激抗體(growth-stimulating Abs)、甲狀腺刺激多肽(thyroid-stimulating peptides)，這些物質(zhì)有類(lèi)似TSH的作用，但不依賴(lài)TSH受體。
(4)生長(cháng)因子：在散發(fā)性甲狀腺腫的發(fā)生過(guò)程中，甲狀腺內分泌、甲狀腺外旁分泌一些生長(cháng)因子可能參與作用。
①胰島素樣生長(cháng)因子-1(IGF-1)：Minuto(1989)發(fā)現散發(fā)性甲狀腺腫病人體內有免疫反應性的IGF-1水平比正常人群升高2倍，而在Graves病病人體內未升高。Maiorano(1994)研究發(fā)現散發(fā)性甲狀腺腫病人IGF-1水平升高主要位于甲狀腺濾泡細胞。體外細胞培養研究表明甲狀腺濾泡細胞能分泌IGF-1，但不依賴(lài)外源性IGF-1，說(shuō)明在甲狀腺增生性疾病中有自分泌IGF-I現象。體外及體內研究還表明IGF-1與TSH協(xié)同刺激甲狀腺生長(cháng)及正常發(fā)揮功能，兩者缺一不可。甲狀腺自分泌IGF-1的調節與碘有關(guān)，缺碘時(shí)，甲狀腺濾泡細胞自分泌IGF-1增加。
②成纖維細胞生長(cháng)因子(FGF)：Thompson(1998)研究發(fā)現散發(fā)性甲狀腺腫濾泡細胞表達FGF-1、FGF-2及FGFR-1，且表達水平高于正常甲狀腺組織。動(dòng)物實(shí)驗顯示，FGF-1可以使甲狀腺重量明顯增加，使脫碘酶的活性降低。
③轉化生長(cháng)因子-β(TGF-β)：體外細胞培養研究發(fā)現TGF-β對甲狀腺濾泡細胞的生長(cháng)表現為抑制作用，但甲狀腺濾泡細胞分泌的TGF-β1可以加強濾泡周?chē)衫w維細胞的增生，使濾泡周?chē)g質(zhì)擴展，從而導致散發(fā)性甲狀腺腫組織中常見(jiàn)的纖維變性和基質(zhì)的過(guò)度沉積。
④表皮生長(cháng)因子(EGF)：體外細胞培養實(shí)驗表明，EGF可刺激甲狀腺濾泡細胞的增生，TSH可以加強EGF與甲狀腺細胞表面的EGF-R結合，同時(shí)可加強EGF對甲狀腺細胞的有絲分裂。
⑤血管生成因子：甲狀腺濾泡上皮增生需要血管床的增生，以維持營(yíng)養供應。因此，在散發(fā)性甲狀腺腫發(fā)生過(guò)程中有血管生成因子參與作用。甲狀腺濾泡細胞可通過(guò)旁分泌FGF，刺激內皮細胞增生。體外實(shí)驗表明TSH可刺激甲狀腺細胞分泌血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)增加，從而促進(jìn)內皮細胞增生。
⑥內皮素(endothelin，ET)：ET-1主要由血管內皮合成，ET-2、ET-3主要由血管平滑肌細胞合成。ET的受體有ETA和ETB。ETA在血管平滑肌細胞上表達，參與血管收縮。ETB在血管內皮細胞上表達，參與一氧化氮(NO)、前列腺環(huán)素和利尿鈉多肽(natriurotic peptide，ANP)的生成的作用。一氧化氮合成酶基因(NOS I，NOSⅢ)表達水平可上升，如加入NOS抑制物，可降低血管的增生。體外實(shí)驗顯示ANP可以抑制甲狀腺細胞釋放甲狀腺球蛋白，而TSH可以下調甲狀腺細胞ANP受體的數目。另外，ET-1和ANP都可以調節內皮細胞VEGF的合成，ET-1刺激VEGF的合成，ANP則抑制VEGF的合成。因此，在甲狀腺腫的發(fā)生過(guò)程中，VEGF、ET-1、ANP相互作用，共同調節血管生成。
⑦肝細胞生長(cháng)因子(HGF)：甲狀腺細胞可以分泌HGF，而HGF是甲狀腺細胞強烈的有絲分裂原。
在地方性甲狀腺腫的發(fā)病機制中，缺碘引起的TSH水平的升高起著(zhù)關(guān)鍵作用，而對于散發(fā)性甲狀腺腫，血清TSH水平一般不升高，TSH與多種生長(cháng)因子相互作用，從而決定散發(fā)性甲狀腺腫的發(fā)生、發(fā)展。細胞內碘水平較低可能是散發(fā)性甲狀腺腫的結果，而非誘因。
(5)自身免疫 散發(fā)性甲狀腺腫組織可表達HLA-DR抗原，表達HLA-DR抗原的上皮細胞可以自身遞呈抗原，激發(fā)自身免疫反應，產(chǎn)生自身抗體，這些自身抗體具有刺激甲狀腺細胞生長(cháng)的作用。
2.病理 本病的組織學(xué)改變視病因及病期有一定差異。在早期，甲狀腺呈彌漫性輕度或中度增生腫大，血管增多、腺細胞肥大。當疾病持續或反復惡化及緩解時(shí)，甲狀腺因不規則增生或再生，逐漸出現結節。隨病情發(fā)展，由于腺泡內積聚大量膠質(zhì)(膠性甲狀腺腫)，形成巨大腺泡，濾泡上皮細胞呈扁平，腺泡間結締組織和血管減少。至后期，部分腺體可發(fā)生壞死、出血、囊性變、纖維化或鈣化，此時(shí)甲狀腺不僅體積顯著(zhù)增大，且有大小不等，質(zhì)地不一的結節。甲狀腺結構和功能的異質(zhì)性，一定程度功能上的自主性是本病后期的特征。