神經(jīng)纖維瘤病

(一)發(fā)病原因
NF是基因缺陷使神經(jīng)嵴細胞發(fā)育異常導致多系統損害，可歸類(lèi)于神經(jīng)皮膚綜合征，根據臨床表現和基因定位，分為神經(jīng)纖維瘤病Ⅰ型(NFⅠ)和Ⅱ型(NFⅡ)。NFⅠ主要特征為皮膚牛奶咖啡斑和周?chē)窠?jīng)多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤，外顯率高，基因位于染色體17q11.2。NFⅡ又稱(chēng)中樞神經(jīng)纖維瘤或雙側聽(tīng)神經(jīng)瘤病，基因位于染色體22q。本病為常染色體顯性遺傳疾病，患者子女中約半數可發(fā)病。NF的發(fā)生可能由于基因突變，使具有生長(cháng)調節的基因功能喪失，從而使該細胞失去控制而增生為腫瘤。是生長(cháng)在神經(jīng)干處的以纖維細胞為主的良性腫瘤。NFⅠ基因組跨度350Kb，cDNA長(cháng)11Kb，含59個(gè)外顯子，編碼2818個(gè)氨基酸，組成327kD的神經(jīng)纖維素蛋白(neutofibronin)，分布在神經(jīng)元。除5型NF可能為后合子體細胞突變(post-zygotic somatic mutation)外，約50%病例代表新的基因突變。NFⅠ基因是一腫瘤抑制基因，發(fā)生易位、缺失、重排或點(diǎn)突變時(shí)腫瘤抑制功能喪失而致病。1型NF的基因在染色體17q11.2的中心周?chē)鷧^，該基因編碼的神經(jīng)纖維瘤素(neurofibromin)是一種由ras蛋白轉變來(lái)的蛋白，具有生長(cháng)調節機能。2型NF的基因位于染色體22q11-q13的長(cháng)臂上，其基因編碼的神經(jīng)鞘瘤素(schwannomin)是一種將肌動(dòng)蛋白支架(aclincytoskeleton)連接到細胞表面的糖蛋白，亦起著(zhù)生長(cháng)調節的作用。NFⅡ基因缺失突變引起Schwann細胞瘤和腦膜瘤。
(二)發(fā)病機制
本病的發(fā)病機制未明，可能是神經(jīng)嵴發(fā)育異常。晚近認為與神經(jīng)生長(cháng)因子生成過(guò)多或活性過(guò)高，促使神經(jīng)纖維異常增殖，導致腫瘤生長(cháng)有關(guān)。主要病理特點(diǎn)是外胚層神經(jīng)組織發(fā)育不良、過(guò)度增生和腫瘤形成。NFⅠ神經(jīng)纖維瘤好發(fā)于周?chē)窠?jīng)遠端、脊神經(jīng)根，尤其馬尾;腦神經(jīng)多見(jiàn)于聽(tīng)神經(jīng)、視神經(jīng)和三叉神經(jīng)。脊髓內腫瘤包括室管膜瘤和星型膠質(zhì)細胞瘤，顱內腫瘤最常見(jiàn)為腦膠質(zhì)細胞瘤，腫瘤大小不等，成梭性細胞排列，細胞核似柵欄狀。
1.大體所見(jiàn) 神經(jīng)纖維瘤并不都與大神經(jīng)干相連系，亦可起于很小的無(wú)髓纖維。有疏松透亮薄包膜，其外無(wú)或有輕反應區。在侵襲性纖維瘤病可浸潤周?chē)＝M織，鈍性剝離很難達到囊外邊緣囊塊切除。如腫瘤連于主要神經(jīng)干上，常侵及神經(jīng)組織，在囊外分離時(shí)，可見(jiàn)神經(jīng)纖維進(jìn)入及穿出腫瘤，而不像神經(jīng)鞘瘤，不侵及神經(jīng)纖維，不損傷神經(jīng)很難整塊切除。大腫瘤多為Ⅲ期病變，瘤內退變成囊腔含有黃色液體者亦常見(jiàn)。神經(jīng)纖維瘤無(wú)包膜，但界限較清楚。位于真皮和皮下組織內，瘤體主要由神經(jīng)膜細胞和神經(jīng)鞘細胞組成，并可見(jiàn)很多增生的神經(jīng)軸索和豐富的小血管。其中的纖維組織較細，排列緊密，輕度卷曲而成波浪狀。有時(shí)可見(jiàn)纖維發(fā)生黏液變性。牛奶咖啡色斑中表皮基底細胞層黑色素增多，可見(jiàn)巨大的色素顆粒。
2.鏡下形態(tài) 電鏡檢查表明這些腫瘤是由成纖維細胞或周?chē)窠?jīng)的神經(jīng)膜細胞增生而形成的。主要表現是疏松的梭形細胞產(chǎn)生細纖維狀嗜伊紅基質(zhì)，呈起伏的波浪狀，有規律性，有吞噬細胞，含有脂質(zhì)及含鐵血黃素;亦有Verocay小體、血管增生、成熟脂肪、成熟纖維結節等，稱(chēng)為混合型神經(jīng)纖維瘤。NFⅡ多見(jiàn)雙側聽(tīng)神經(jīng)瘤和多發(fā)性腦膜瘤，瘤細胞排列松散，常見(jiàn)巨核細胞。
組織病理檢查可見(jiàn)兩類(lèi)病理改變。
(1)皮膚神經(jīng)纖維瘤：腫瘤無(wú)包膜，由神經(jīng)衣細胞和神經(jīng)鞘細胞構成，神經(jīng)衣細胞為未成熟的膠原纖維束，束內原纖維較細，有些纖維間有黏液。神經(jīng)鞘細胞呈細長(cháng)菱形或略彎曲呈波形，胞界不清，胞質(zhì)呈淡嗜伊紅性，兩端有明顯的長(cháng)短不一的絲狀突;胞核常深染，大都與膠原纖維束疏松平行排列呈波形或渦紋狀。
(2)皮下叢狀神經(jīng)纖維瘤：侵犯周?chē)笊窠?jīng)，并見(jiàn)不規則形神經(jīng)束。增生的神經(jīng)鞘細胞和膠原纖維組成彎曲的條索，周?chē)鸀轲ひ簶訜o(wú)定形間質(zhì)。
免疫組化神經(jīng)纖維瘤根據其主要細胞類(lèi)型而有不同的抗原表達。S-100蛋白及4型膠原對神經(jīng)鞘細胞呈陽(yáng)性表達，表皮膜抗原對神經(jīng)衣細胞呈陽(yáng)性表達，vimentin對成纖維細胞和神經(jīng)鞘細胞呈陽(yáng)性表達，神經(jīng)絲和髓磷脂堿性蛋白對軸突和髓磷脂鞘呈陽(yáng)性表達。
此外，本病還可有腦膜膨出、脊髓空洞癥、和先天性畸形等病變。有些病人尚有神經(jīng)系統以外的病損，如代謝性骨病引起骨質(zhì)增生、顱孔閉塞、因正常骨質(zhì)被成纖維細胞和纖維細胞所取代而使骨質(zhì)稀疏、囊腫形成;以及先天性脊柱異常、骨囊腫、脛骨假關(guān)節形成;也可有某一肢體及半側舌或面部的肥大、脊柱側彎等。還有報告大腦皮質(zhì)組織學(xué)異常、灰質(zhì)異位島區和局限性神經(jīng)膠質(zhì)增生等，這可能是產(chǎn)生智力遲鈍的原因。
腫瘤通常為良性，且生長(cháng)緩慢。大約3%～4%可發(fā)生惡變，尤其大型叢狀神經(jīng)瘤更有惡變可能。惡變多為周?chē)阅[瘤，中樞的腫瘤極少有惡變。皮膚纖維瘤和纖維軟瘤系由纖維組織增生所形成。多位于真皮或皮下組織，無(wú)細胞膜，皮膚色素斑由表皮基底細胞層內黑色素沉積所致。