胃泌素瘤

(一)發(fā)病原因
胃泌素瘤的病因不明，可能來源于胰腺的α1細胞。
(二)發(fā)病機制
1.胃泌素 胃泌素瘤和胃竇黏膜中具有生物活性的胃泌素主要為17肽胃泌素(G17)，而胃泌素瘤病人血中的胃泌素則具有含34個氨基酸的較大構型(G34)，健康人和一般消化性潰瘍病人血循環(huán)中的胃泌素亦為此種類型。胃泌素瘤病人和正常人血清中存在著含硫(胃泌素Ⅱ)和無硫(胃泌素Ⅰ)兩種構型，本病患者血清中含硫胃泌素(占59%)比普通十二指腸潰瘍和胃潰瘍病人及正常人(占37%)高。有證據表明，利用多肽區(qū)域特異性胃泌素抗體檢測發(fā)現，轉移性胃泌素瘤病人血清中G17胃泌素氨基末端與羧基末端免疫活性之比較正常人及非轉移性胃泌素瘤患者高。除了G17和G34，胃泌素瘤病人血清和胃泌素瘤中還有其他分子量較小和較大的胃泌素，包括胃泌素組分1，是一種比G34稍大的構型，另外2種是分子較小的片段，即G17氨基末端的1～13片段和羧基末端14肽酰胺(微胃泌素)，前者無生物活性，而后者具有G17一樣的免疫原性和生物活性。胃泌素瘤病人血漿和胃泌素瘤組織中還可發(fā)現高濃度的未經剪接的前胃泌素和其他的胃泌素前體。此外，胃泌素瘤病人血漿和胃泌素瘤組織中還可存在大量的甘氨酸延伸型無生物活性的胃泌素和前胃泌素，它們組成某些胃泌素瘤病人主要組織和血液循環(huán)中免疫原性胃泌素。
胃泌素瘤病人胃壁細胞總數顯著增加，估計至少是正常人的3.6倍，為普通十二指腸潰瘍病人的2.3倍。高胃泌素血癥對壁細胞營養(yǎng)作用促使壁細胞總數增加，進而增強了胃分泌鹽酸的能力。胃泌素瘤病人胃壁嗜鉻細胞增生和嗜鉻細胞構成的小的多中心非侵襲性胃類癌，可能代表了血循環(huán)高水平胃泌素對這類細胞的直接營養(yǎng)效應。
2.胃泌素瘤的定位 胃泌素瘤病人胃泌素瘤最常見的部位在胰腺。與早期認識不同，胰腺胃泌素瘤最常見于胰頭而非胰尾。胃泌素瘤也可見于脾門、胃或肝臟。在某些罕見病例，胃泌素瘤可位于胰腺周圍和腸系膜淋巴結。胃泌素瘤通常較小，但變異很大，直徑大小在0.1～20cm之間，至少有一半病例胃泌素瘤是多發(fā)的。
最近的研究表明2/3的胃泌素瘤病人有胰腺外胃泌素瘤。胰外胃泌素瘤最常見于十二指腸壁。越來越多證據表明胃泌素瘤好發(fā)于十二指腸，至少和位于胰腺一樣常見。十二指腸壁胃泌素瘤通常位于十二指腸的第1段或第2段，主要位于黏膜下，內鏡檢查或手術探查時易于遺漏。大約50%的十二指腸胃泌素瘤是單發(fā)的，直徑可達15mm或小至1mm。若胃泌素瘤只見于淋巴結組織，則難以確定該處腫瘤是原發(fā)還是轉移來的。然而，有證據表明，那些孤立的淋巴結胃泌素瘤和手術未發(fā)現的隱性胃泌素瘤，常為十二指腸壁胃泌素瘤的轉移灶。
胃泌素瘤可在手術時直接發(fā)現，但大多數難以定位或根本無法定位。根據研究資料，大約90%的胃泌素瘤位于稱為胃泌素三角的解剖學三角，即上端位于膽囊和膽總管的連接處，下端位于十二指腸第2和第3部連接處，中間為胰腺頸和體的連接處。胃泌素瘤偶可位于卵巢，亦可導致胃泌素瘤。
3.多發(fā)性Ⅰ型內分泌腫瘤 許多研究估計20%～60%的胃泌素瘤病人有多發(fā)性Ⅰ型內分泌腫瘤(mutiple endocrine neoplasia typeⅠ，MEN-Ⅰ)，包括甲狀旁腺、胰島和垂體腺體增生或腫瘤形成，多發(fā)性Ⅰ型內分泌腫瘤為高外顯率的常染色體基因異常，該基因位于11號染色體?？赡芩卸喟l(fā)性Ⅰ型內分泌腫瘤的病人都累及3個器官(甲狀旁腺、胰島和垂體)，但并非總有激素過多的臨床表現。多發(fā)性Ⅰ型內分泌腫瘤的病人中90%～100%存在甲狀旁腺功能亢進，通常由甲狀旁腺增生所致。幾乎所有的多發(fā)性Ⅰ型內分泌腫瘤病人都存在垂體腺瘤，通常為催乳素細胞瘤，但只有30%病人產生癥狀。多發(fā)性Ⅰ型內分泌腫瘤病人垂體腫瘤通常是孤立的。大約50%～80%的多發(fā)性Ⅰ型內分泌腫瘤病人臨床表現為胰島細胞腫瘤，而且這些胰島細胞腫瘤幾乎總是多發(fā)性或多灶性，可位于胰腺或其他部位。多發(fā)性Ⅰ型內分泌腫瘤的胰腺腫瘤常包含分泌高血糖素、胰多肽、胰島素或生長抑素的細胞。隨著年齡增長，有甲狀旁腺功能亢進的多發(fā)性Ⅰ型內分泌腫瘤病人通常發(fā)展為胃泌素瘤。
4.多發(fā)性Ⅰ型內分泌腫瘤中的胃泌素瘤 超過60%的多發(fā)性Ⅰ型內分泌腫瘤患者有胃泌素瘤或血清胃泌素濃度的升高，其甲旁亢的臨床證據常在胃泌素瘤臨床表現出現后才證實，合并多發(fā)性Ⅰ型內分泌腫瘤的胃泌素瘤常具有胰腺外、多發(fā)和多中心的組織學特點。近半數伴多發(fā)性Ⅰ型內分泌腫瘤的胃泌素瘤為惡性，這與散發(fā)性胃泌素瘤相同。幾乎全部多發(fā)性Ⅰ型內分泌腫瘤都合并胰腺多發(fā)性腫瘤，且多數不是胃泌素瘤，少數多發(fā)性Ⅰ型內分泌腫瘤相關性胃泌素瘤患者報告有胃體部進展性嗜鉻細胞類癌，而散發(fā)性胃泌素瘤患者則罕見報道。嗜鉻細胞類癌是多發(fā)性Ⅰ型內分泌腫瘤的腫瘤表現還是高胃泌素對嗜鉻細胞增生的營養(yǎng)作用，目前尚未明確。