橋本氏甲狀腺炎（HT）是人類(lèi)甲狀腺功能減退病因中最常見(jiàn)的自身免疫性疾病。HT以T、B淋巴細胞浸潤甲狀腺腺體的細胞免疫為特點(diǎn)，同時(shí)也伴有生成特異性抗體的體液免疫。HT與乳頭狀甲狀腺癌（PTC）的同時(shí)出現提示著(zhù)兩種疾病之間可能存在免疫學(xué)關(guān)聯(lián)。

德國杜塞爾多夫大學(xué)醫學(xué)系內分泌病學(xué)的兩位研究者就導致同時(shí)發(fā)生HT和PTC的潛在機制作一綜述，文章曾發(fā)表在Cell出版社TrendsEndocrinolMetab雜志上。

目前幾個(gè)懸而未決的問(wèn)題：

1、甲狀腺惡性腫瘤是否無(wú)視免疫應答而發(fā)生？

2、自身免疫性甲狀腺炎的發(fā)生是否源于抗腫瘤免疫應答？

3、自身免疫性甲狀腺疾病的發(fā)生是否因為已然存在的抗腫瘤免疫應答？

4、甲狀腺過(guò)氧化物酶和甲狀腺球蛋白：兩者是否同時(shí)是橋本氏甲狀腺炎和乳頭狀甲狀腺癌體液和細胞免疫應答的靶抗原？

5、橋本氏甲狀腺炎與c：是機體免疫的兩個(gè)方面嗎？

甲狀腺是最容易受到自身免疫攻擊的器官，且橋本氏甲狀腺炎（HT）是最常見(jiàn)的甲狀腺自身免疫性疾病。全世界HT的年發(fā)病率達0.3-1.5例/1000人。HT發(fā)病機制的關(guān)鍵因素是對甲狀腺腺體的免疫耐受下降。在如碘攝入等的環(huán)境因素和其他因素的首次刺激下，早先的對甲狀腺耐受的免疫細胞被激活，從而失去對甲狀腺的耐受。隨后白細胞浸潤甲狀腺組織，促進(jìn)自身免疫應答的發(fā)展。

事實(shí)上，HT被定義為一種具有破壞性的組織特異性自身免疫疾病，伴有抗甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）和抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPOAb）。結果是HT常常導致甲狀腺功能減低，表現為甲狀腺激素（三碘甲狀腺氨酸（T3）和甲狀腺素（T4））的缺乏和促甲狀腺激素（TSH）水平的升高。

因TSH可誘導甲狀腺細胞的增生，所以升高的TSH可能潛在增加甲狀腺癌的風(fēng)險。已有研究證實(shí)乳頭狀甲狀腺癌（PTC）與血清TSH水平之間存在關(guān)聯(lián)。使用左旋甲狀腺素降低TSH水平可以降低臨床可檢出的PTC。

分化型甲狀腺癌是一種最常見(jiàn)侵犯甲狀腺的內分泌腫瘤，PTC又是其中最常見(jiàn)的一種。分化型甲狀腺癌約占所有甲狀腺癌的90%，常是惰性的，預后佳（10年生存率超過(guò)90%），除非發(fā)生轉移或者不能使用放射性碘療法或手術(shù)治療。

在過(guò)去的30年間分化型甲狀腺癌的發(fā)生率從1973年的3.6/100000人年到2010年的12.2/100000。導致發(fā)病率增加的原因可能多樣，尚未完全明確，其中一個(gè)解釋是診斷手段敏感性提升后使得偶然發(fā)現的微腺瘤增多。

關(guān)于HT和PTC之間關(guān)聯(lián)性的討論已經(jīng)持續了很長(cháng)一段時(shí)間，同時(shí)存在對立的證據。PTC常常發(fā)生于患有自身免疫性甲狀腺炎的患者中，由此提出問(wèn)題：免疫應答下甲狀腺組織是如何發(fā)生惡變的？本文中我們綜述了近來(lái)增進(jìn)對HT的細胞和體液免疫機制理解的研究，特別強調了自身免疫疾病和甲狀腺癌之間的免疫學(xué)關(guān)聯(lián)。

橋本氏甲狀腺炎的靶抗原及自身免疫應答

數十年來(lái)，研究者已經(jīng)認同存在一些甲狀腺特異性分子能夠被自身免疫細胞識別。1995年，Sugihara和同時(shí)描述了在自身免疫性甲狀腺炎（AIT）的患者存在甲狀腺上皮細胞反應性CD8+T細胞，并且提供證據顯示MHC-I限制性T細胞的活化。這些細胞還存在特異性，TPO和Tg是關(guān)鍵的自身抗原。

TPO是甲狀腺激素合成的關(guān)鍵酶。它與雙重氧化酶-1（DUOX-1）、窖蛋白-1和其他蛋白組成甲狀腺素小體，后者是甲狀腺細胞頂面進(jìn)行甲狀腺激素合成必需的多蛋白復合體。最初在74%的HT患者血清中識別的抗TPO抗體，是擁有兩個(gè)免疫優(yōu)勢區的高親和力IgG類(lèi)抗體。

人類(lèi)TPO的免疫原性并不是由損傷細胞釋放TPO引起的，而是在甲狀腺細胞有TPO抗原表位的表達，進(jìn)一步充當誘導抗TPO抗體和TPO特異免疫T細胞的抗原遞呈細胞。Tg是甲狀腺腺體中用于合成甲狀腺激素T3和T4的最豐富蛋白質(zhì)。Tg儲存在甲狀腺腺泡內，可能因滲漏到循環(huán)而暴露在免疫系統下。

抗Tg抗體水平異常升高是臨床上用于診斷HT的一個(gè)臨床表現，并且約有90%HT患者伴有此抗體的升高。甲狀腺功能不同的患者表現為相異的Tg表位識別模式，因而認為抗Tg抗體反應了免疫反應更為起始的環(huán)節。

TPO和Tg都是自體反應性T細胞的靶抗原，因為在HT患者的血清和甲狀腺浸潤物中均發(fā)現了這些T細胞。近來(lái)研究結果顯示HT中TPO與Tg特異性細胞免疫應答處于平衡狀態(tài)。這些細胞同時(shí)能裂解有TPO和Tg表位的靶細胞。此外在甲狀腺炎小鼠模型中，TPO和Tg是免疫應答攻擊甲狀腺的靶標，免疫應答包括CD8+T細胞的直接細胞毒性作用和一些特異性抗體保護作用的體液免疫應答。

自身免疫性甲狀腺炎中的免疫應答包括了Th1、Th2和Th17參與的免疫應答。抗原遞呈細胞和CD4+T輔助細胞在此現象中發(fā)揮重要作用，導致效應T細胞的激活：甲狀腺特異性抗體（如TPO、Tg）激活CD8+T細胞后導致生成細胞毒性T淋巴細胞（CTL），一方面CTL直接破壞甲狀腺細胞，另一方面B細胞可能轉化為漿細胞生成甲狀腺限制性抗體，繼而引發(fā)抗體或補體相關(guān)的甲狀腺細胞死亡。

Th17細胞也是公認的參與這一破壞進(jìn)程的細胞。損壞的甲狀腺細胞可增加釋放甲狀腺特異性抗原加速免疫進(jìn)程。此外，調節性T細胞（Treg）受到抑制和甲狀腺細胞自身釋放的炎癥分子（CXCL8、CXCL10、IFNγ）可進(jìn)一步增強自身免疫應答（特定細胞分泌的或特定免疫應答釋放的主要細胞因子。縮寫(xiě)：IFN-γ，干擾素-γ；IL，白介素；TGF-β，腫瘤壞死因子β；Th，輔助性T；TNF-α，腫瘤壞死因子-α）。

自身免疫與惡變之間的免疫學(xué)關(guān)聯(lián)

正如前述，PTC的主要特征是生長(cháng)很緩慢、通過(guò)淋巴播散但罕見(jiàn)遠處轉移，整體預后佳（10年的生存率超過(guò)90%）。經(jīng)確診為PTCs后20年的致死率僅為1-2%，遠低于濾泡狀甲狀腺癌（20年的致死率為10-20%）。

這些臨床特點(diǎn)可能與腫瘤病灶處出現高頻率淋巴浸潤相關(guān)。但不確定這些淋巴細胞是由抗癌免疫應答招募的，還是因自身免疫過(guò)程（HT）而早先存在的，或者兩種現象的綜合。這兩種疾病常常同時(shí)存在并表現為淋巴浸潤，至少這兩種疾病間存在不能排除的關(guān)聯(lián)。

HT的發(fā)病機制被認為是從DCs浸潤開(kāi)始，后續是淋巴細胞，最終導致甲狀腺特異的免疫應答。而事實(shí)上，也有報道稱(chēng)DCs也存在PTC中，作為與腫瘤細胞無(wú)關(guān)的背景細胞或者與腫瘤細胞存在聯(lián)系，促進(jìn)進(jìn)一步的免疫浸潤。然而淋巴細胞在PTC腫瘤防御和腫瘤演進(jìn)中發(fā)揮的作用還不明了。

自然狀態(tài)下，健康個(gè)體通過(guò)腫瘤免疫監視機制發(fā)現并清除惡性細胞。多項已發(fā)表研究描述了甲狀腺的腫瘤免疫監視狀況：存在T細胞、B細胞、巨噬細胞和Th17細胞等淋巴細胞浸潤的分化型甲狀腺癌患者預后更好。另外，PTC患者癌結節的免疫刺激中缺失關(guān)鍵細胞（如CD83陽(yáng)性成熟活化DCs）可能是PTC的致病原因，并且預后較差。

但另一些研究討論了相反的作用：淋巴細胞浸潤促進(jìn)腫瘤演進(jìn)過(guò)程。甲狀腺腫瘤病灶和腫瘤浸潤淋巴結中如果存在腫瘤相關(guān)T細胞、巨噬細胞、類(lèi)漿DCs和Treg細胞，被認為更容易發(fā)生腫瘤進(jìn)展、侵襲和淋巴結轉移，且腫瘤相關(guān)生存時(shí)間下降。

這些事實(shí)引發(fā)思考：甲狀腺惡變的發(fā)生與免疫應答無(wú)關(guān)？還是免疫應答的結果？抑或是否因抗腫瘤免疫應答的存在引發(fā)了自身免疫性甲狀腺疾病的發(fā)生？

自身免疫應答狀態(tài)下仍然發(fā)生惡變

免疫系統能夠區分自我和非我抗原，既避免對自身發(fā)生免疫應答，又能識別外來(lái)信號并給予應答。涉及中央或外周免受耐受的機制一旦發(fā)生功能障礙，將會(huì )分別導致自身免疫性疾病或腫瘤。免疫耐受或者腫瘤免疫逃避機制使在免疫應答狀態(tài)下仍發(fā)生惡變。

乳頭狀甲狀腺癌能夠逃避免疫系統的監視。抗炎癥因子（IL-4、IL-10）以及多個(gè)腫瘤細胞的免疫調節分子（HLA-G、B7H1、FasL）水平的升高困擾導致免疫過(guò)程在多水平的下調：已知抗原遞呈細胞、CD4+輔助性T細胞、CD8+T細胞和B細胞在免疫逃避機制中受到影響，免疫應答下降。此外，自然殺傷細胞的溶細胞作用受到抑制以及調節性T細胞的增多可以強化這種逃避機制。

由自身免疫引發(fā)的惡變

腫瘤與炎癥之間的關(guān)系在其他疾病機制中已經(jīng)闡明，如幽門(mén)螺旋桿菌引起的胃炎與胃癌。HT和PTC常常同時(shí)出現，出現了“由炎癥引發(fā)的腫瘤”這一概念。

對未察覺(jué)的乳頭狀甲狀腺微腺癌（左側）的抗腫瘤免疫應答中的靶向特異性免疫可能會(huì )導致免疫交叉反應，并破壞健康甲狀腺組織，從而導致自身免疫性甲狀腺炎的發(fā)生（右側）。目前的并沒(méi)有闡明自身免疫性甲狀腺炎的發(fā)生是一個(gè)單純的自身免疫反應，還是抗腫瘤免疫應答過(guò)程中淋巴細胞浸潤的結果。

早先存在的自身免疫反應（炎癥）可能促進(jìn)甲狀腺癌的發(fā)生。此項免疫反應可能影響癌變過(guò)程中的關(guān)鍵環(huán)節：凋亡相關(guān)信號通路、甲狀腺細胞增殖速率增加、血管新生以及炎癥的持續時(shí)間等。縮寫(xiě)：CTL，細胞毒性CD8T淋巴細胞；Th17，輔助性T17細胞。

抗腫瘤免疫應答引起的自身免疫

最后，被稱(chēng)作“腫瘤防御誘導的自身免疫”可能在PTC與HT同時(shí)存在中發(fā)揮作用。由治療調節引起的自身免疫已經(jīng)在多種針對腫瘤的免疫干預中提及，在獲得性免疫治療和抗體治療中均存在。這種機制也可能存在于患有自身免疫疾病的甲狀腺腺體中。甲狀腺自身免疫性疾病的遺傳易感性可以在治療性誘導腫瘤免疫的過(guò)程中增強自身免疫性，這已經(jīng)在甲狀腺炎易感小鼠模型中獲得證實(shí)。

近來(lái)Lee等發(fā)表的一篇meta分析中研究PTC與組織學(xué)確認的HT之間的關(guān)系。結果顯示PTC患者中有17%存在HT，并且與更長(cháng)時(shí)間無(wú)復發(fā)生存時(shí)間相關(guān)。另有一項研究支持這個(gè)發(fā)現，其結果是PTC患者中伴有免疫細胞浸潤的預后更好，說(shuō)明存在抗腫瘤免疫應答。

此外，在約20%的甲狀腺癌患者中，外周血中存在抗Tg抗體，PTC患者的抗Tg抗體和抗TPO抗體水平大約比普通人群高兩倍。這明確提示PTC中針對抗原的體液免疫應答是HT的起始環(huán)節。自身免疫性甲狀腺疾病患者及PTC患者的抗Tg抗體與甲狀腺炎有關(guān)，并識別類(lèi)似的Tg表位，此外針對PTC細胞的免疫應答也可能交叉作用于正常的甲狀腺細胞。然而，PTC患者體內甲狀腺特異性細胞毒T細胞是否也能識別TPO和Tg分子還有待進(jìn)一步研究。

誘導的抗腫瘤免疫應答可能是尚未診斷的乳頭狀甲狀腺微腺癌（PTMC）引起的。因PTMC與PTC具有相似的基因表達譜，PTMC并不能僅僅視作隱藏的惰性甲狀腺癌，而應該是有可能在甲狀腺生成的生長(cháng)因子誘導下最終進(jìn)展為PTC的疾病早期階段。這些小型惡變可能誘導局部意義上的抗腫瘤免疫應答，隨即發(fā)生局部的炎癥，并可能促進(jìn)交叉作用，進(jìn)而誘導抗原表位特異性自身免疫應答的發(fā)生。但這個(gè)假說(shuō)還有待進(jìn)一步證實(shí)。

結論與展望

HT是一種由遺傳易感性與環(huán)境影響（如碘攝入、病毒感染）共同作用的多面化自身免疫性甲狀腺疾病。機體對甲狀腺的免疫耐受缺失，導致以促炎癥細胞、細胞因子及部分功能障礙Treg細胞的增加以及抗炎癥細胞因子水平下降為特點(diǎn)的甲狀腺特異性免疫應答。

Tg和TPO代表了細胞毒性作用和體液免疫作用的主要靶抗原，主要通過(guò)APCs和甲狀腺細胞遞呈。這種免疫功能障礙的后果是靶向特異性的甲狀腺破壞，最終導致甲狀腺功能減退。

從HT來(lái)類(lèi)推，TPO和Tg也是PTC免疫應答過(guò)程中的特異性靶抗原（至少在體液免疫方面）。這個(gè)現象提示這些機會(huì )性疾病之間存在免疫學(xué)關(guān)聯(lián)。至于PTC的發(fā)生無(wú)視免疫（腫瘤免疫逃逸機制），還是因為一種靶向特異性的免疫應答（炎癥和早先存在的自身免疫），或者HT的發(fā)生是由于抗腫瘤免疫的交叉作用，這些還是存在爭論的話(huà)題。

在兩種疾病中確定特異性靶抗原（表位）有助于未來(lái)明確PTC與HT之間的免疫學(xué)關(guān)聯(lián)。另外對兩者之間發(fā)病關(guān)聯(lián)更為詳盡的理解可能有助于建立特異的免疫治療措施，如針對PTC的免疫接種或細胞轉移療法，以及針對HT的免疫耐受誘導療法。

術(shù)語(yǔ)概覽：

抗原遞呈細胞（APC）：通過(guò)細胞表面的MHC遞呈抗原（肽段）復合體以激活T細胞。

自身免疫性甲狀腺炎（AIT）：一種自身免疫性甲狀腺疾病。通常是橋本氏甲狀腺炎的同義詞。Graves’病是一種能引起甲狀腺功能亢進(jìn)的自身免疫性甲狀腺疾病，常常也被歸類(lèi)為AIT。

B7類(lèi)似物1（B7H1）：也被稱(chēng)作CD274或程序性細胞死亡因子1（PD-1）配體。與其受體（PD-1，CD279）導致靶細胞（如免疫細胞）的凋亡。

細胞毒性T淋巴細胞（CTL）：常常表達CD8并且識別MHC分子遞呈的肽段。隨即發(fā)生變化的細胞（如受感染的宿主細胞、腫瘤細胞）被CTLs殺死。

樹(shù)突樣細胞（DC）：一種抗原遞呈細胞，能通過(guò)激活幼稚T淋巴細胞誘導適應性免疫應答。

Fas配體（FasL）：是TNF家族中的一個(gè)成員，一經(jīng)與其受體結合誘導凋亡。在免疫系統調節和腫瘤研究中發(fā)揮重要作用。

橋本氏甲狀腺炎（HT）：一種自身免疫性甲狀腺炎。HT的特點(diǎn)是甲狀腺的淋巴性浸潤導致組織損毀并常常發(fā)生甲狀腺功能減退。

高遷移率族蛋白1（HMGB1）：一種關(guān)鍵染色質(zhì)蛋白。在核內HMGB1與組蛋白、核小體和轉錄因子相互作用。在壞死細胞中HMGB1被動(dòng)釋放，并誘導炎癥。

組織相容性抗原I類(lèi)G（HLA-G）：是一種未被歸類(lèi)的HLAI類(lèi)分子，通過(guò)抑制NK細胞、CTLs和APCs的活性發(fā)揮全面的負性免疫功能。

免疫破壞和免疫編輯：免疫破壞的機制指腫瘤不能被免疫系統輕易識別；免疫編輯起源于免疫監視，此機制因T細胞耐受可能選擇出抵抗免疫清除的腫瘤細胞。

主要組織相容復合物（MHC）分子：一種膜蛋白為T(mén)細胞提供識別的肽段。MHCI類(lèi)分子被CD8+T細胞識別，而MHCII類(lèi)分子被CD4+T細胞識別。

乳頭狀甲狀腺癌（PTC）：是一種常見(jiàn)的分化良好的甲狀腺癌，約占所有甲狀腺癌中的75-85%。起源于上皮細胞，主要特征為生長(cháng)緩慢，通過(guò)淋巴播散，罕見(jiàn)遠處轉移。

乳頭狀甲狀腺微腺癌（PTMC）：是PTC的一種亞型，直徑小于10mm。

調節性T細胞（Treg）：T細胞中一種調節免疫系統的亞型。Treg對自身抗體有耐受性，并且能幫助解除自身免疫疾病狀態(tài)。

輔助性T細胞1（Th1）：在適應性免疫中發(fā)揮重要作用的一種T細胞。Th1釋放細胞因子激活其他免疫細胞。

甲狀腺球蛋白（Tg）：甲狀腺腺體中最豐富的蛋白。Tg由兩條生成三碘甲狀腺氨酸（T3）和甲狀腺素（T4）的肽鏈組成。

甲狀腺過(guò)氧化物酶（TPO）：是甲狀腺激素合成過(guò)程中涉及的主要酶。它輔助Tg加碘生成T4和T3的化學(xué)反應過(guò)程。

促甲狀腺刺激素（TSH）：由垂體分泌的而一種激素。TSH刺激甲狀腺產(chǎn)生T4和T3。