甲狀腺結節是非常常見(jiàn)的一種癥狀。根據所研究人群和檢測方法的不同，由觸診所發(fā)現的甲狀腺結節為5%，由超聲所發(fā)現的甲狀腺結節約為30%-67%。雖然絕大部分的甲狀腺結節都為良性，但是仍有5%-20%的結節為惡性。因此，在人群中，甲狀腺癌是非常常見(jiàn)的。在芬蘭進(jìn)行的尸檢研究證實(shí)了上述觀(guān)點(diǎn)，在死于非甲狀腺相關(guān)病因的患者中約有1/3存在甲狀腺腫瘤。

在影像學(xué)技術(shù)的應用下，亞臨床型甲狀腺腫瘤的患者逐漸浮出水面。甲狀腺腫瘤現在成為了增長(cháng)最快的診斷之一，在美國每年新發(fā)的甲狀腺腫瘤患者數目超過(guò)了所有白血病和肝臟、胰腺、胃部腫瘤患者的總和。雖然甲狀腺腫瘤具有很高的發(fā)病率，但是其并非造成死亡的常見(jiàn)原因。由于大部分甲狀腺腫瘤具有高度惰性，因此絕大部分的甲狀腺腫瘤患者具有很好的預后，甲狀腺腫瘤也因此被稱(chēng)為“低危甲狀腺腫瘤”。

數個(gè)組織和專(zhuān)家團體針對這些低危的腫瘤制定了臨床醫師和患者的指南。但是由于對這些腫瘤的定義、流行病學(xué)特征和處理存在一定的不確定性，很多侵襲性甲狀腺腫瘤的患者所接受的治療方式并無(wú)特殊的差異。

新的證據能幫助更好地理解上述現狀，或能幫助制定針對性的解決方案。在本文中，Morris教授等對現有證據和現存挑戰進(jìn)行了回顧，同時(shí)也對低危甲狀腺腫瘤的診斷和處理方案進(jìn)行了展望。文章在線(xiàn)發(fā)表在2014年6月的BMJ上。

定義

對甲狀腺腫瘤而言，最主要的預后預測因素是原發(fā)腫瘤的組織學(xué)類(lèi)型。甲狀腺乳頭狀癌和甲狀腺濾泡樣癌是由濾泡細胞分化而來(lái)的甲狀腺腫瘤，占所有甲狀腺腫瘤的90%。乳頭狀甲狀腺癌的預后較好，20年的死亡率為1%-2%。與之相對，甲狀腺濾泡樣癌20年的死亡率約為10%-20%。其他的甲狀腺癌，如甲狀腺髓樣癌、甲狀腺未分化癌和分化較差的甲狀腺癌的預后更差。

甲狀腺髓樣癌10年死亡率為25%-50%。分化較差的甲狀腺癌和甲狀腺未分化癌的大部分患者在確診后數年內就出現死亡，5年死亡率為90%。因此，從定義上來(lái)看，低危甲狀腺腫瘤指的僅僅是甲狀腺乳頭狀癌。

針對低危甲狀腺乳頭狀癌的預測因子并不常見(jiàn)，如高級別和侵襲性表型、局部浸潤或遠處轉移。既往已經(jīng)建立了數個(gè)包含上述特征的分類(lèi)體系，并已經(jīng)用于針對患者的危險分層。

分類(lèi)體系

不同分類(lèi)系統中，低危甲狀腺乳頭狀癌的特征不同。這些預后評分和分期系統需要結合組織學(xué)信息來(lái)綜合判斷，在MACIS中，則需要結合初次手術(shù)切除治療后的殘余病變的評估來(lái)進(jìn)行綜合判斷。使用這些體系，80%-85%的乳頭狀癌可以被分類(lèi)為低危。雖然經(jīng)由這些評分體系評價(jià)判斷為低危者具有很好的預后（20年為99%），但是這些評價(jià)體系并不適用于預測腫瘤的復發(fā)情況。

美國甲狀腺協(xié)會(huì )（ATA）在其制定的針對分化的甲狀腺腫瘤的臨床指南中推薦了一個(gè)三級分類(lèi)體系，用于預測疾病的復發(fā)，需要對復發(fā)風(fēng)險和由甲狀腺腫瘤造成的臨床死亡進(jìn)行實(shí)時(shí)評估。ATA將低危甲狀腺腫瘤的特征詳述如下：

不具有局部轉移或遠處轉移或額外甲狀腺腫瘤浸潤的病變；

組織學(xué)與侵襲性乳頭狀甲狀腺腫瘤相關(guān)，如高細胞癌、島狀癌和柱狀細胞癌；

切除所有肉眼可見(jiàn)的腫瘤（通過(guò)外科手術(shù)報告或全身放射性碘掃描進(jìn)行評估）；

指南也建議，如果給予放射性碘，在經(jīng)過(guò)治療之后，低危甲狀腺腫瘤是不會(huì )再甲狀腺以外的部位攝取碘-131的；

其他的甲狀腺協(xié)會(huì )如拉丁美洲甲狀腺協(xié)會(huì )也發(fā)布了相似的復發(fā)分層體系。

延遲風(fēng)險分層

最后，低危分類(lèi)體系是否需要考慮初始治療的效果，以及需要根據首次隨訪(fǎng)（8-12個(gè)月）情況來(lái)對患者再次進(jìn)行分層，針對以上觀(guān)點(diǎn)還存在爭議。這個(gè)名為延遲風(fēng)險分層的策略的目的在于更準確的評估被錯誤分類(lèi)為中危或高危的患者。一項回顧性分析評估了上述策略的預測值，結果提示在首次隨訪(fǎng)時(shí)，在最初被分類(lèi)為中危或高危的患者中約有50%被重新分類(lèi)為低危。

最近的一項回顧性分析則進(jìn)一步驗證了上述策略，在存在甲狀腺球蛋白抗體的患者群體中，延遲風(fēng)險分層能準確預測該群體患者的復發(fā)情況。在分化較好的甲狀腺腫瘤患者中，由于25%的患者都存在抗甲狀腺球蛋白抗體，因此，該結果的重要性可見(jiàn)一斑。

雖然這些分級策略對臨床醫師和患者在制定術(shù)后治療方案（輔助治療、治療頻率和隨訪(fǎng)的頻度）時(shí)可起到一定作用，但是這些策略的制定都是基于常規的臨床病理標準。從理想的角度來(lái)看，低危甲狀腺腫瘤應該在治療方案制定之前就被確定，尤其需要在進(jìn)行根治性手術(shù)之前得到確定。

分子標記物

分子標記物具有改善甲狀腺結節診斷準確性的潛力,也具有改善甲狀腺腫瘤危險分層的價(jià)值。在甲狀腺腫瘤的形成過(guò)程中有兩條細胞內旁路起到作用，即MAPK（絲裂原活化蛋白激酶）旁路和PI3K-AKT-MTOR（磷脂酰肌醇（-3）激酶-蛋白激酶B-哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白）旁路。MAPK旁路的異常激活會(huì )導致腫瘤進(jìn)展，而PI3K-AKT-MTOR旁路的突變則會(huì )降低腫瘤抑制基因的表達。

在MAPK旁路中的T1799ABRAF突變被作為預測侵襲性臨床病理結局的預后分子標記物。最近的一項納入了2470例甲狀腺乳頭狀癌患者的薈萃分析指出，上述突變的存在會(huì )增加腫瘤復發(fā)、淋巴結轉移、甲狀腺外病變和晚期甲狀腺腫瘤的風(fēng)險，RR分別為1.93、1.32、1.71和1.70。該薈萃分析同時(shí)也發(fā)現該突變對遠處轉移的預測無(wú)益。

在一項納入了1890例患者的大型回顧性多中心研究中，研究者發(fā)現BRAF突變與顯著(zhù)增加的腫瘤相關(guān)的死亡率相關(guān)，在BRAF突變陽(yáng)性的患者中為5.3%，在BRAF突變陰性的患者中則為1.1%，該研究的中位隨訪(fǎng)時(shí)間為33月。

然而，在進(jìn)行了臨床和組織病理特征因素調整之后，上述結果的顯著(zhù)性就消失了，具有BRAF突變的絕大部分腫瘤患者仍然表現為低危的特征，在BRAF突變的患者中有95%的死亡與甲狀腺乳頭狀癌相關(guān)。

相似的是，近期所進(jìn)行的一項大型的回顧性隊列研究比較了429例和766例甲狀腺乳頭狀癌患者，結果沒(méi)有發(fā)現BRAF突變和腫瘤的多中心性、淋巴血管浸潤、淋巴結外病變、頸部中央受累、晚期病變（III-IV期）、遠處轉移后特異性死亡原因等之間存在聯(lián)系。

這些結果使得我們開(kāi)始考慮下述問(wèn)題，即在現存的針對低危甲狀腺腫瘤的臨床分期體系之外，BRAF突變的存在是否能提供任何具有預后判斷價(jià)值的信息。研究者們正在對其他的標記物進(jìn)行評估。例如，編碼端粒酶啟動(dòng)子（TERT）——具有使得端粒不斷變長(cháng)的作用——的基因是甲狀腺腫瘤是否具有臨床侵潤性的提示因子，也與疾病特異性死亡率相關(guān)。

在一項納入了647例甲狀腺腫瘤患者的回顧性研究中，研究者發(fā)現在甲狀腺乳頭狀癌的患者中，TERT突變與疾病特異性死亡率相關(guān)，HR為23.8。

在小于1cm的腫瘤中沒(méi)有發(fā)現TERT突變。雖然TERT突變狀態(tài)和其他潛在的標記物（如微RNA標記和腫瘤基因的表觀(guān)遺傳學(xué)變化）能用于臨床實(shí)踐來(lái)幫助確定和區分低危和高危甲狀腺腫瘤，但是目前預測死亡率和復發(fā)情況的最佳方法還是臨床病理特征。

流行病學(xué)

甲狀腺腫瘤是最常見(jiàn)的內分泌腫瘤，在女性和男性中占所有腫瘤的2%。在過(guò)去的30多年中，甲狀腺腫瘤的發(fā)病率在世界范圍內出現了增長(cháng)。在美國1975年至2009年之間，分化好的甲狀腺腫瘤的發(fā)病情況從4.9/100000增加到了14.3/100000。相似的情況也出現在韓國，在1996年女性甲狀腺腫瘤的發(fā)病情況為10.6/100000，而在2010年則變成了111.3/100000，甲狀腺腫瘤成為了韓國女性最常見(jiàn)的腫瘤。

地域變化

不同國家甲狀腺發(fā)病率的增加情況各不相同。在歐洲國家中，法國甲狀腺腫瘤發(fā)病情況類(lèi)似于美國（1987年為3.4/100000，熱在2002年則為11.7/100000），而在瑞典甲狀腺腫瘤的發(fā)病情況卻沒(méi)有出現巨大的變化（1958年為2.4/100000,2002年則為3.5/100000）。

在同一個(gè)國家內，甲狀腺腫瘤發(fā)病率的地域變化卻不明顯。比利時(shí)的一項最近的報道指出，在2004年和2006年，在比利時(shí)國內，與南部地區相比，北部地區甲狀腺腫瘤的發(fā)病率更低，分別為8.3/100000和4.1/100000。

另一個(gè)有趣的現象是，雖然在世界范圍內出現了甲狀腺腫瘤發(fā)病率的增加，但是甲狀腺腫瘤的死亡率卻沒(méi)有出現相應的增加，這提示這些新出現的病例可能為甲狀腺腫瘤的輕癥患者，腫瘤不會(huì )造成他們的死亡。

檢測的增加

在一些國家，研究者進(jìn)一步根據疾病的亞型和腫瘤的大小進(jìn)行了分析，低危甲狀腺腫瘤占了新發(fā)病例的90%。這提示甲狀腺新發(fā)病例的增加，尤其是低危甲狀腺乳頭狀癌的增加，主要是由于影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展和應用而造成的，這些技術(shù)幫助識別了一大部分的亞臨床患者。

在上述假說(shuō)的支持下，很多尸檢研究發(fā)現在死于非甲狀腺疾病的人群中，甲狀腺腫瘤的存在也是非常常見(jiàn)的。在西班牙和芬蘭進(jìn)行的兩個(gè)研究中，研究者分析了整個(gè)甲狀腺腺體的組織學(xué)類(lèi)型，在上述這兩個(gè)研究中，甲狀腺腫瘤的發(fā)現率分別為24%和36%，提示有很大一部分甲狀腺腫瘤一直沒(méi)有得到確診，通常情況下不會(huì )造成臨床重要癥狀的出現。

雖然，目前我們并不知曉這些亞臨床患者的表現是否會(huì )隨著(zhù)時(shí)間而出現變化，但是我們能夠在病情出現變化時(shí)識別它們。隨著(zhù)靈敏度更高的影像學(xué)技術(shù)的增加，“隱秘”的甲狀腺腫瘤的診斷率隨之增加。最近的一項回顧性研究發(fā)現，在甲狀腺腫瘤新確診的患者中，39%是通過(guò)影像學(xué)檢查（主要是頸部超聲檢查和CT檢查）發(fā)現的，15%是通過(guò)病理學(xué)檢查發(fā)現的，其余的46%是通過(guò)觸診檢查發(fā)現的。

在被判斷為低危甲狀腺腫瘤的患者中，至少有一半的病例是通過(guò)影像學(xué)檢查意外發(fā)現的。最近美國進(jìn)行的一項SEER項目的分析結果證實(shí)了上述結論，該分析提示甲狀腺腫瘤的發(fā)病率與代表著(zhù)對影像學(xué)技術(shù)了解的標志物相關(guān)，如大學(xué)學(xué)歷、白領(lǐng)和高家庭收入等。同時(shí)，甲狀腺腫瘤的發(fā)病率與沒(méi)有醫療保險、貧窮、失業(yè)的非白種人、母語(yǔ)非英語(yǔ)和缺乏高等教育等相關(guān)。

危險因素

有證據提示甲狀腺腫瘤的發(fā)生頻率增高或許也反應了一個(gè)新的危險因素，這個(gè)危險因素雖然還沒(méi)有得到證實(shí)，但是其能在導致發(fā)病率增高的情況下沒(méi)有導致死亡率的相應增高。具有這些危險因素的個(gè)體暴露于放射影像學(xué)檢查中的低劑量離子輻射的機會(huì )增加，也可能是激素或營(yíng)養因素造成。

但是這些因素與低危甲狀腺腫瘤發(fā)病危險因素之間的聯(lián)系相對較弱，并且是不恒定的，也不存在將其和甲狀腺腫瘤發(fā)病風(fēng)險增高相聯(lián)系的旁路。雖然其他的新的危險因素在新發(fā)甲狀腺腫瘤病例中也起到一定作用，但是應用這些危險因素并不能解釋在世界范圍內新發(fā)病例的地域分布。

對低危甲狀腺腫瘤患者的治療選擇

從傳統方法來(lái)看，針對低危甲狀腺腫瘤的治療方案包括原發(fā)腫瘤的切除。患者首先進(jìn)行術(shù)前評估，如進(jìn)行頸部超聲檢查以確定頸部淋巴結受累情況，以及對可疑結節進(jìn)行細針穿刺活檢。在那些經(jīng)過(guò)術(shù)前評估為具有局灶性病變的患者而言，最常見(jiàn)的手術(shù)治療方案為進(jìn)行甲狀腺切除手術(shù)。這可以移除原發(fā)腫瘤，促進(jìn)術(shù)后治療的進(jìn)行，進(jìn)行準確分期和隨訪(fǎng)。

雖然，一般都認為手術(shù)時(shí)治療這些腫瘤的根本方式，但是對于手術(shù)所需要進(jìn)行的程度目前還沒(méi)有達成共識（甲狀腺腺葉切除術(shù)或甲狀腺全切術(shù)），并且針對是否需要進(jìn)行預防性頸部中央淋巴結清掃術(shù)目前也沒(méi)有一致的觀(guān)點(diǎn)。

甲狀腺切除術(shù)

目前在低危甲狀腺腫瘤患者中，還沒(méi)有隨機研究對甲狀腺全切術(shù)和甲狀腺腺葉切除術(shù)進(jìn)行比較。甲狀腺切除術(shù)能移除整個(gè)甲狀腺組織（甲狀腺全切術(shù)），也能移除單側的整個(gè)腺葉和對側的大部分甲狀腺腺葉，最后只留存一小部分的甲狀腺組織來(lái)確保甲狀旁腺的功能。

在這些患者中進(jìn)行甲狀腺全切術(shù)的合理性在于與甲狀腺腺葉切除術(shù)相比，全切術(shù)后的復發(fā)率低。來(lái)自于國立腫瘤數據庫中基于人群的研究證實(shí)了上述觀(guān)點(diǎn)。該研究納入了52173例因甲狀腺乳頭狀癌而接受甲狀腺手術(shù)的患者。對于1cm及以上的腫瘤，如果進(jìn)行甲狀腺腺葉切除術(shù)的話(huà)，那么復發(fā)風(fēng)險增高，HR為1.15，同時(shí)非疾病特異性死亡率也增高，HR為1.31。

在這一研究和其他傾向于進(jìn)行甲狀腺全切術(shù)的研究中（未來(lái)可能應用放射性碘治療，以及隨訪(fǎng)甲狀腺球蛋白來(lái)制定后續治療方案），ATA建議對于腫瘤大于1cm的患者，除非存在手術(shù)禁忌癥，否則最初的手術(shù)治療應該選擇甲狀腺確切或近全切。其他的關(guān)于甲狀腺的指南也進(jìn)行了相似的推薦。

預防性中央淋巴結清掃術(shù)

一般認為，在首次手術(shù)中需要進(jìn)行預防性中央淋巴結清掃術(shù)（PCND）的患者包括，進(jìn)行VI級切除，體格檢查、術(shù)前影像學(xué)檢查后術(shù)中影像學(xué)檢查未發(fā)現有頸部中央淋巴結受累的證據。這一操作程序有別于標準的頸部中央淋巴結清掃術(shù)，后者主要是針對在手術(shù)時(shí)看見(jiàn)或觸診到淋巴結，或在術(shù)前的超聲上看到了淋巴結的患者。

支持進(jìn)行PCND的人認為，通過(guò)術(shù)前的影像學(xué)檢查（如頸部超聲檢查）或許不能發(fā)現腫瘤所造成的淋巴結轉移，而淋巴結轉移可能會(huì )造成癥狀持續或復發(fā)。針對腫瘤小于1cm且接受了淋巴結清掃術(shù)的患者所進(jìn)行的回顧性研究指出，在12-60%的患者中存在淋巴結微病灶。此外，PCND的支持者認為手清掃術(shù)可以清除隱匿性的轉移病灶，從而可以促進(jìn)對疾病進(jìn)行準確分期和術(shù)后腫瘤標志物的隨訪(fǎng)。

而PCND的反對者則認為目前還不能確定進(jìn)行PCND對腫瘤復發(fā)和死亡率情況會(huì )帶來(lái)怎樣的獲益。一項針對回顧性研究的薈萃分析納入了1264例接受甲狀腺切除術(shù)或PCND的患者，研究結果提示在兩組患者中甲狀腺腫瘤的復發(fā)風(fēng)險并無(wú)顯著(zhù)差異。

這些結果與最近的一項薈萃分析的結果相反，其所納入的回顧性研究共納入了3331例患者。在這個(gè)系統綜述匯總，與甲狀腺切除術(shù)組相比，PCND組的短期（5年之內）局部區域復發(fā)風(fēng)險較低，分別為8.6%和4.7%。然而，這些結果卻受到了一個(gè)因素的影響，那就是在PCND組的受試者中進(jìn)行放射性碘治療的患者要比甲狀腺切除術(shù)中的患者高2.6倍。

此外，有一個(gè)回顧性研究進(jìn)行了為期更長(cháng)的隨訪(fǎng)，該研究對接受PCND的低危甲狀腺腫瘤患者和沒(méi)有接受PCND的患者針對疾病特異性生存期進(jìn)行了比較。研究結果提示在經(jīng)過(guò)為期13年的隨訪(fǎng)之后，兩組的疾病特異性死亡率結果相似，都接近1.9。另一個(gè)在挪威進(jìn)行的回顧性研究和在韓國進(jìn)行的前瞻性研究也支持上述結果。這些證據提示，在低危甲狀腺腫瘤患者中，PCND或許并不能改變復發(fā)率或疾病特異性死亡率。

針對常規進(jìn)行PCND的最突出的爭論在于PCND或許會(huì )增加甲狀腺切除術(shù)的并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險，如候返神經(jīng)損傷和甲狀旁腺功能減退，對手術(shù)操作程序不熟悉的醫生中尤為顯著(zhù)。

甲狀腺腺葉切除術(shù)

在甲狀腺腫瘤患者中進(jìn)行手術(shù)治療的目的在于清除頸部的病變。有觀(guān)點(diǎn)認為采用更為保守的治療方案——甲狀腺腺葉切除術(shù)——也能達到上述目標。這一手術(shù)方式不同于雙側甲狀腺腺葉切除（全切或近全切），僅對一半的甲狀腺進(jìn)行切除，即只切除包含可能存在惡性腫瘤細胞的結節所在甲狀腺腺葉（在手術(shù)前經(jīng)由細針穿刺活檢證實(shí)）。

最近的一項大型觀(guān)察性研究在SEER數據庫的基礎上，分析了在1998年至2001年期間由于存在甲狀腺乳頭狀癌而接受手術(shù)治療的22724例患者的數據。在對腫瘤體積這一因素進(jìn)行了控制之后，對于低危甲狀腺腫瘤患者而言，更激進(jìn)的手術(shù)策略（甲狀腺全切術(shù)vs甲狀腺腺葉切除術(shù)）并沒(méi)有帶來(lái)生存獲益。

上述這兩種不同的手術(shù)干預方式對患者的生存期影響并不存在顯著(zhù)差異，這一結果也得到了早先進(jìn)行的兩項研究的證實(shí)，其中一項是機構性回顧性研究（納入了1038例患者），另一項是針對在1985年至1995年期間國立腫瘤數據庫中53856例患者的資料進(jìn)行的分析研究。

ATA的推薦是，在腫瘤小于cm、低危單灶性甲狀腺內腫瘤，并且既往進(jìn)行過(guò)頭頸部放射或影像學(xué)檢查，或臨床檢查沒(méi)有發(fā)現頸部淋巴結轉移的患者中，單純進(jìn)行甲狀腺腺葉切除術(shù)也是有效的。

權衡利弊

對于低危甲狀腺乳頭狀癌的患者而言，這些手術(shù)方式所帶來(lái)的獲益還不甚明了。甲狀腺全切術(shù)和PCND有助于隨訪(fǎng)方案的制定和對低危腫瘤進(jìn)行分期，并且或許能減少患者接受進(jìn)一步干預處理的需要，以及減少在相應手術(shù)治療后所可能造成的焦慮。在低危腫瘤患者中，即使接受了更激進(jìn)的手術(shù)治療方案，他們的生存時(shí)間也沒(méi)有顯著(zhù)增加。

可能的原因是，低危甲狀腺腫瘤的疾病過(guò)程本身就是惰性的，因此這兩種手術(shù)方式所帶來(lái)的效果是相似的，歷經(jīng)20年隨訪(fǎng)之后的死亡風(fēng)險接近1-2%，因此很難證明何種方式更為有效。

但是所有接受甲狀腺全切術(shù)的患者都需要進(jìn)行甲狀腺素替代治療，該項治療方法也會(huì )給患者帶來(lái)治療和隨訪(fǎng)的負擔，而在接受甲狀腺腺葉切除術(shù)的患者中，只有一半的患者需要接受替代治療。

最后與手術(shù)治療相關(guān)的并發(fā)癥的發(fā)生率取決于手術(shù)的程度和手術(shù)醫生的經(jīng)驗（負相關(guān)）。

輔助治療

術(shù)后碘消融治療

碘消融治療（RRA）的目的在于破壞在進(jìn)行甲狀腺全切術(shù)后殘存的正常甲狀腺組織。它與放射性碘治療不同，后者的治療目的在于破壞已知的殘存甲狀腺腫瘤。RRA主要存在復發(fā)和死亡風(fēng)險的患者中用于輔助治療。

雖然放射性碘治療最初是在1940年用于治療轉移性甲狀腺腫瘤，直到1960年，該方法才用于清除術(shù)后殘存的組織。到20世紀90年代，RRA成為了甲狀腺腫瘤患者的標準治療方案。RRA最初的治療目的是清除殘存的微病灶，最近的治療目的則成為了更準確的監測腫瘤標記物（血清甲狀腺球蛋白）。

此外，在過(guò)去的20多年中所涌現的證據認為在低危甲狀腺乳頭狀癌患者中行RRA缺乏顯著(zhù)的臨床獲益。最早提出上述缺乏獲益證據的一個(gè)研究為納入了1163例患者的大型回顧性隊列研究，該研究中患者的MACIS評分小于6（低危甲狀腺乳頭狀癌）。這些患者在1970年至2000年間接受治療，他們所接受的手術(shù)為甲狀腺全切術(shù)或近全切，手術(shù)都由以小組專(zhuān)科醫師負責。

這些患者中有527人為淋巴結陽(yáng)性，636人為淋巴結陰性，一組患者在術(shù)后接受RRA治療，另一組患者則不接受RRA治療，在經(jīng)過(guò)了20年的隨訪(fǎng)之后，無(wú)論患者的淋巴結是否受累，無(wú)論其是否接受RRA治療，疾病特異性死亡率和腫瘤復發(fā)情況在不同治療組中都沒(méi)有顯著(zhù)差異。

此外，有兩個(gè)系統綜述探究了放射性碘治療對甲狀腺腫瘤患者的療效，結果提示RRA對低危甲狀腺乳頭狀癌患者所帶來(lái)的治療獲益不明，并且在疾病特異性生存期或死亡率改善方面也不能帶來(lái)顯著(zhù)改善。

最后，在多灶性結節陽(yáng)性的低危甲狀腺乳頭狀癌患者中進(jìn)行RRA并不能降低疾病的復發(fā)率。最近的一項大型前瞻性多中心研究在經(jīng)過(guò)了10.3年的隨訪(fǎng)之后，研究結果提示在低危甲狀腺腫瘤患者中，將術(shù)后接受RRA治療和不接受RRA治療的患者進(jìn)行比較，發(fā)現兩組患者的總體生存率相似，前者為95.8%，后者為94.6%，并且兩組患者的無(wú)疾病生存率也無(wú)顯著(zhù)差異，HR為0.73。

雖然，沒(méi)有證據支持在低危甲狀腺乳頭狀癌患者中進(jìn)行RRA治療能帶來(lái)獲益，但RRA在臨床上的應用卻在增加。在美國，在1973年和2007年之間，這項技術(shù)的增加情況為，最初為100名患者中有4人會(huì )進(jìn)行RRA治療，之后則為38人/100人。而另一項針對981家醫院的89219例分化較好的甲狀腺腫瘤患者的時(shí)間趨勢分析結果頁(yè)支持上述觀(guān)點(diǎn)，該研究所應用的數據來(lái)自于美國國立腫瘤數據庫（1990年至2008年）。

在這個(gè)分析中，研究者發(fā)現，RRA在低危甲狀腺腫瘤患者中的應用增加情況在不同醫院各不相同，并且造成這種狀況的原因與醫院自身特征相關(guān)，很難解釋清楚，這提示RRA在臨床的應用受到相當多的因素的影響。在低危甲狀腺腫瘤患者中應用RRA或許是認為該治療能改善術(shù)后甲狀腺球蛋白的表達情況從而更準確的監測疾病是否持續存在或存在復發(fā)。

最近的一項回顧性研究結果則澆滅了對RRA應用的熱情，該研究所納入的是僅接受甲狀腺切除術(shù)的低危甲狀腺腫瘤患者，這些患者在數年的隨訪(fǎng)過(guò)程中都進(jìn)行了血清甲狀腺球蛋白的監測。研究結果發(fā)現，在隨訪(fǎng)了5年之后，在沒(méi)有接受RRA治療的患者中，95%的患者檢測不到甲狀腺球蛋白的存在，而在接受了RRA的患者中，則為99%。而在沒(méi)有接受RRA治療的患者中僅有1人出現了復發(fā)，復發(fā)是經(jīng)由監測甲狀腺球蛋白發(fā)現的。

這提示即使在沒(méi)有接受過(guò)RRA治療的低危甲狀腺腫瘤患者中，甲狀腺球蛋白仍然是可靠的預后隨訪(fǎng)標志物。

進(jìn)行放射性碘治療也是存在一定風(fēng)險的，其會(huì )帶來(lái)一些短期的副反應，如干眼、味覺(jué)變化和腮腺炎，可能也會(huì )增加腮腺腫瘤和白血病的發(fā)生。基于這些證據的存在，最近的指南并不推薦在病變小于1cm且不存在高危特征（如具有腫瘤浸潤的表現或血管受累）的低危甲狀腺腫瘤患者中進(jìn)行RRA治療。指南推薦僅在存在淋巴結轉移和其他高危因素的患者中才進(jìn)行RRA治療。

促甲狀腺素抑制治療

與正常的濾泡細胞相似，甲狀腺腫瘤細胞液表達促甲狀腺激素受體，對激素反應后也會(huì )增加細胞的生長(cháng)。因此，在1937年時(shí)首次對兩個(gè)乳頭狀甲狀腺腫瘤患者給予了甲狀腺提取物后出現了病變的退化，之后在手術(shù)后進(jìn)行促甲狀腺素抑制治療在分化良好的甲狀腺腫瘤患者中起到重要的作用。

在這一臨床應用的支持下，一項納入了4174例分化良好的甲狀腺腫瘤患者的薈萃分析結果提示，促甲狀腺素抑制治療能降低疾病進(jìn)展或復發(fā)和死亡的風(fēng)險，RR為0.73。

雖然在高危甲狀腺腫瘤患者中也應該通過(guò)接受抑制治療來(lái)保持促甲狀腺素濃度低于0.1mU/L，但是這樣的治療方案并不會(huì )降低疾病復發(fā)或疾病特異性生存率。

因此，對于不同患者而言（低危甲狀腺乳頭狀癌VS中危和高危甲狀腺乳頭狀癌）甲狀腺激素治療的目的不同。對于低危患者而言，在甲狀腺切除術(shù)后進(jìn)行促甲狀腺素抑制治療能提供充分的替代治療來(lái)避免甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進(jìn)的癥狀。

在老年患者中，如果存在亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)的話(huà)，那么他們發(fā)生心血管病變如房顫和心律失常以及骨流失的可能性增加，因此，在這一患者群體中治療目標應略為降低，對老年患者而言促甲狀腺素的水平在1-2.5mU/L，而在年輕患者中可謂0.5-1mU/L（年輕患者對治療所帶來(lái)的不良反應的敏感性較低）。

在歐洲和ATA指南中都推薦低危甲狀腺腫瘤患者的促甲狀腺素濃度在0.5-1mU/L。

涌現出的治療方案

在進(jìn)行了甲狀腺手術(shù)之后，包括RRA和促甲狀腺素抑制治療在內的術(shù)后治療并不能給低危甲狀腺腫瘤患者帶來(lái)顯著(zhù)的臨床獲益。然而，對一些患者而言，根據其臨床表現不同，甚至不適合進(jìn)行常規的手術(shù)治療。在過(guò)去的數十年中，針對低危甲狀腺腫瘤患者也存在其他的一些治療方案，詳述如下：

可供選擇的外科技術(shù)

在甲狀腺全切術(shù)中，開(kāi)放式手術(shù)是傳統的手術(shù)方式，但是會(huì )在頸部留下疤痕，最近的研究指出對于不想在頸部切開(kāi)的患者而言，內鏡下甲狀腺切除也是可行的。

內鏡手術(shù)采用的是頸外入路，比如通過(guò)腋窩、前胸或乳房，可以在視頻內鏡裝置的引導下對甲狀腺進(jìn)行隱匿的切除。機器人甲狀腺切除是內鏡手術(shù)中的一種，在這種情況下，高級的機器人系統會(huì )協(xié)助醫師完成手術(shù)，在這種情況下，醫師的手術(shù)視野和靈活性會(huì )有所增加。

有一項針對隨即臨床研究的薈萃分析對在視頻輔助下的甲狀腺切除術(shù)和常規甲狀腺切除術(shù)進(jìn)行了比較，結果發(fā)現在甲狀腺結節和低危甲狀腺乳頭狀癌患者中，候返神經(jīng)麻痹或甲狀旁腺功能減退的發(fā)生風(fēng)險在兩種不同手術(shù)方式組中并不存在顯著(zhù)差異。

此外，視頻輔助下的手術(shù)治療能降低術(shù)后6小時(shí)的疼痛，以及改善手術(shù)后的切口外觀(guān)情況，但是這種技術(shù)所耗費的手術(shù)時(shí)間更長(cháng)。需要注意的是鑒于可能存在未報到的不良反應事件，目前美國FDA還沒(méi)有批準機器人輔助技術(shù)用于甲狀腺切除術(shù)中。

對于低危甲狀腺腫瘤患者創(chuàng )傷最小的治療方案

當患者沒(méi)有手術(shù)指征，患者本人也沒(méi)有手術(shù)意愿時(shí)，可以采用創(chuàng )傷最小的非手術(shù)治療方案。這些治療基于的原則是針對腫瘤組織進(jìn)行準確的破壞，從而誘導腫瘤內的小血管栓塞和凝固壞死，這類(lèi)治療方案已經(jīng)成為了低危甲狀腺乳頭狀癌患者的主要治療方案。

在超聲引導下進(jìn)行經(jīng)皮無(wú)水乙醇消融主要是將95%的無(wú)水乙醇直接注入腫瘤內，正果過(guò)程需在超聲引導下準確的進(jìn)行，并需要進(jìn)行局麻。雖然在良性甲狀腺囊性結節和甲狀腺乳頭狀癌結節轉移的治療中這一治療技術(shù)安全有效（有可能引起一過(guò)性的聲音嘶啞），但是在低危甲狀腺腫瘤患者中這一治療方法的有效性目前還沒(méi)得到充分的證據支持。

有一個(gè)隊列研究中納入了3例患者，這些患者存在5個(gè)甲狀腺內的乳頭狀癌微病灶，在這些已經(jīng)被活檢證實(shí)的甲狀腺乳頭狀癌病灶內注入無(wú)水酒精。在所有的患者中，病灶都變得無(wú)血管和縮小，甚至有一個(gè)病灶消失。但是由于缺乏對照和可能存在的選擇性偏倚，這些結果具有一定的局限性。

然而，也有一些觀(guān)點(diǎn)認為上述治療方案可能會(huì )造成無(wú)水酒精在甲狀腺內的隨機分布，這有可能會(huì )使得無(wú)水酒精滲透至周?chē)念i部組織，從而造成局灶性的不良反應。他們認為激光熱消融可能是甲狀腺腫瘤患者更為理想的治療選擇，因為這一療法所照成的壞死區域是可以在治療前被預測并且精確確定的。

最近的一項研究評估了在低危甲狀腺乳頭狀癌患者中激光消融的有效性，該研究在三名患者中進(jìn)行。所有的患者都在手術(shù)室內接受了針對甲狀腺腫瘤部位的經(jīng)皮激光治療，治療后即刻進(jìn)行甲狀腺手術(shù)切除術(shù)。之后對切除的甲狀腺組織進(jìn)行了病理和免疫組化分析，結果提示惡性細胞遭到了破壞。

對于原發(fā)性低危甲狀腺乳頭狀癌患者而言，射頻消融是另一個(gè)可供選擇的無(wú)創(chuàng )性治療方案。這一治療技術(shù)可以成功的用于肝癌、肺癌和腎癌患者的治療。

最近的一項針對前瞻性研究的系統綜述的結果指出，在有癥狀的良性甲狀腺結節患者中，射頻消融術(shù)是安全且有效的，在治療甲狀腺腫瘤局部區域復發(fā)中，射頻消融術(shù)也是有效的。但是，還沒(méi)有研究針對射頻消融術(shù)在低危甲狀腺腫瘤患者中的應用進(jìn)行報道。

積極監測

在日本有兩個(gè)大型的觀(guān)察性研究對1465例甲狀腺腫瘤患者進(jìn)行了觀(guān)察，研究設計是基于下述假說(shuō)——即絕大部分的低危甲狀腺乳頭狀癌患者并不需要立刻或最終進(jìn)行甲狀腺手術(shù)治療。在研究中，患者可以選擇兩種方案，一種是進(jìn)行積極的監測，另一種是接受甲狀腺切除術(shù)。

那些選擇進(jìn)行積極監測的患者就進(jìn)入了密切隨訪(fǎng)階段，主要是在第六個(gè)月時(shí)進(jìn)行頸部B超檢查，然后每年檢查一次，平均隨訪(fǎng)時(shí)間為五年。在隨訪(fǎng)結束時(shí)，只有一小部分（＜2%）的患者出現了淋巴結轉移，或出現了無(wú)癥狀性病灶生長(cháng)（5%）。

在接受觀(guān)察的患者中沒(méi)有出現疾病特異性死亡的患者。并且研究者也沒(méi)有發(fā)現存在其他常見(jiàn)的淋巴結轉移的危險因素與不良結局相關(guān)。

在日本的研究之后，紐約Sloan-Kettering紀念腫瘤中心在不想接受手術(shù)治療的低危甲狀腺乳頭狀癌患者中開(kāi)始了積極監測項目。

在接受過(guò)甲狀腺切除術(shù)的患者中，如果出現局灶性復發(fā)也可采用積極監測方案。一回顧性研究納入的患者均為低危甲狀腺腫瘤患者，并且這些患者在進(jìn)行過(guò)甲狀腺切除術(shù)后至少存在一個(gè)異常的淋巴結，在觀(guān)察開(kāi)始時(shí)淋巴結的中位直徑是1.3cm。在經(jīng)過(guò)了平均3.5年的隨訪(fǎng)之后，在33例（20%）患者中淋巴結至少增加了3mm，在15例（9%）患者中，有23例（14%）的患者出現了結節消失。研究者沒(méi)有觀(guān)察到局部并發(fā)癥或疾病相關(guān)的死亡事件。

該研究組還進(jìn)行了一個(gè)相似的研究，當觀(guān)察時(shí)間超過(guò)5年時(shí)，在低危甲狀腺中路患者中僅有10%的甲狀腺結節復發(fā)出現體積的增加。這兩個(gè)研究都認為絕大部分的低危甲狀腺腫瘤都為惰性，很多患者都不需要積極干預而可以選擇監測隨訪(fǎng)，這種隨訪(fǎng)方案對患者而言是安全的。

以患者為中心遵循證據的治療方案

雖然低危甲狀腺乳頭狀癌的患者預后良好，他們所接受的治療方案仍然和侵襲性病變且預后較差的患者相似。或許持續應用不必要的治療方案反應了對“低危甲狀腺腫瘤”定義的不確定性，也反應了在治療過(guò)程中關(guān)注的主體是疾病而非患者。

理想的看，低危甲狀腺乳頭狀癌的治療應該達到的目標是最低的死亡發(fā)生風(fēng)險和治療給患者所帶來(lái)的負擔最小。比如，針對RRA有很多爭論，一方面RRA能幫助對病情進(jìn)行監測，但是這種治療方案并不能改善患者的死亡率，還有增加治療相關(guān)并發(fā)癥的可能。因此，這種治療方案對于低危甲狀腺腫瘤患者而言并不是合適的治療方法。

但是，我們也需要認識到，很多治療方案所帶來(lái)的獲益（死亡率和發(fā)病率）和負擔之間的平衡并不像手術(shù)治療（甲狀腺全切術(shù)vs甲狀腺腺葉切除術(shù)）那樣清晰。在這種情形下，重要的是理解患者的要求和需要，以及對于每個(gè)患者制定最合適的治療方案。

對于一些患者而言，手術(shù)治療給他們帶來(lái)的負擔要大于治療獲益，因此對于他們更傾向于進(jìn)行積極的監測。在將來(lái)，隨著(zhù)患者對不同治療方案的理解增加，以及隨著(zhù)治療方案的應用進(jìn)一步擴大，很多患者會(huì )選擇創(chuàng )傷最小的方案進(jìn)行治療（如超聲引導下經(jīng)皮無(wú)水酒精消融或激光消融）。

為了幫助患者更好的做出治療決策，我們應該將不同治療方案的有效性和潛在危害進(jìn)行比較，并找出支持比較結果的證據。在低危腫瘤患者中，一個(gè)甲狀腺腫瘤網(wǎng)絡(luò )能幫助建立大型的數據庫，其有助于觀(guān)察性研究和臨床隨機研究的開(kāi)展。

這樣的網(wǎng)絡(luò )的建立或許可以遵循兒科腫瘤研究的例子，該網(wǎng)絡(luò )由美國國立腫瘤機構贊助，主要用于納入確診為腫瘤的兒童的數據。這些網(wǎng)絡(luò )可以幫助我們理解和解讀證據，從而改善臨床實(shí)踐。

最后，我們應該探究可能造成低危甲狀腺腫瘤發(fā)病率增加的原因。之前，我們提到過(guò)一個(gè)可能的原因是影像技術(shù)的使用增加。如果的確是這樣的話(huà)，那么需要設計研究來(lái)確定哪一種影像技術(shù)最可能發(fā)現小的甲狀腺乳頭狀癌，以及評價(jià)這些檢查的有效性和合適性。

結論

甲狀腺腫瘤這一診斷在不斷增加。這種增加存在于世界范圍內，但是也存在重要的地域分布特征。絕大部分新發(fā)的病例為小的局灶性甲狀腺乳頭狀癌，由于該疾病的惰性病程，一般認為這是一種低危的腫瘤。但是造成低危甲狀腺乳頭狀癌發(fā)病率增加的根本原因目前還不甚明了，但是影像技術(shù)應用的增加可能會(huì )造成亞臨床病變患者的發(fā)現增加。

臨床醫生會(huì )經(jīng)常遇到低危甲狀腺腫瘤患者，但是指南和專(zhuān)家并沒(méi)有對“低危甲狀腺腫瘤”這一概念達成共識。在診斷上的不確定性是由于缺乏來(lái)自于臨床隨機研究的高質(zhì)量證據來(lái)清楚的判斷現有治療方案在這一患者群體中所帶來(lái)的治療獲益和不良影響。這種缺乏使得很多患者接受了適合于侵襲性病變患者所接受的治療方案。由于這些患者的預后尚可，現有的很多治療方案所帶來(lái)的不良反應會(huì )對患者造成不必要的傷害。

應將針對低危甲狀腺腫瘤患者的診斷和治療方案作為開(kāi)始建立全球合作網(wǎng)絡(luò )的契機，能向患者更快的提供更可靠的關(guān)于常規治療和新型治療方案的信息。研究的結果應該幫助臨床醫師評估疾病負擔和幫助他們理解治療可能給患者帶來(lái)的負擔以及會(huì )對患者造成何種影響。對任何甲狀腺乳頭狀癌的患者都采用一樣治療方案的時(shí)代應該結束了。必須認識到每一名患者都是不同的個(gè)體，應該為其制定個(gè)體化的診療方案。