甲狀腺與乳腺癌的微妙關(guān)系

　　甲狀腺激素在人體中發(fā)揮著(zhù)不可替代的重要作用，是機體正常生長(cháng)發(fā)育所必需。甲狀腺激素的缺乏在幼兒期可表現為呆小癥，在成人期則可表現為神經(jīng)系統興奮性減低等一系列相關(guān)癥狀。但在甲狀腺激素分泌過(guò)多，即甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)，則會(huì )有心動(dòng)過(guò)速、消瘦、易激惹等高代謝及神經(jīng)系統興奮性增高的表現。

　　作為全球女性健康的第一大殺手，乳腺癌的發(fā)病率在近年來(lái)逐漸上升。據估計，全球女性乳腺癌患者將在2020年達到1700萬(wàn)[1]！同為具有分泌功能的腺體，甲狀腺和乳腺之間是否存在一定的關(guān)聯(lián)呢？我們首先來(lái)看看Siegler JE等[2]在2012年分享的一個(gè)病例：

　　患者為30歲孕婦，發(fā)現左乳多發(fā)腫塊1個(gè)月。既往有Graves’病史4年，服用丙硫氧嘧啶（PTU）治療，病情控制可，4月前因經(jīng)濟原因停用PTU，無(wú)卵巢癌或結腸癌家族史。查體發(fā)現左乳可及三處腫塊，可移動(dòng)，未見(jiàn)甲狀腺腫、氣管移位，未及明顯甲狀腺結節，頸部淋巴結未及明顯腫大。

　　輔助檢查發(fā)現TSH 0.280 mIU/mL（正常0.340-4.820 mIU/mL），T4 0.83 ng/dL（正常0.77-1.61 ng/dL），乳腺X線(xiàn)提示左乳4處可疑腫塊，B超提示腫塊直徑為0.5 - 2.0 cm，MRI 驗證B超結果，右乳未見(jiàn)明顯異常，腋下淋巴結未見(jiàn)腫大。對左乳腫塊行細針穿刺，結果提示浸潤性導管癌，遂行左側乳腺根治性切除+前哨淋巴結清掃術(shù)，術(shù)后病理證實(shí)為浸潤性導管癌，伴有2處衛星病灶，3個(gè)前哨淋巴結中2個(gè)出現微小轉移，后患者使用TCH方案化療[2]。

　　該患者發(fā)生乳腺癌時(shí)僅30歲，且無(wú)明確家族史。Siegler JE在分析該病例后提出，患者發(fā)生乳腺癌可能與Graves’病的甲狀腺機能亢進(jìn)狀態(tài)相關(guān)，因為已有研究提示甲狀腺激素和雌激素敏感組織間關(guān)系密切[3]，甲狀腺機能亢進(jìn)狀態(tài)可能會(huì )增加原發(fā)性乳腺癌的發(fā)生率。作者同時(shí)總結了雌二醇（E2）和T3、T4在細胞內的信號通路，如下圖所示。

　　從圖中可以看到，E2、T3、T4均可激活PI3K和MAPK通路，其作用機制有很多相似之處。我們已知乳腺屬于典型雌激素敏感組織，高雌激素刺激會(huì )增加乳腺癌患病風(fēng)險。甲亢患者體內T3、T4水平增高，在一定程度上可以激活與E2相同的通路，從而影響乳腺組織細胞的增殖、分化。因此，甲亢患者乳腺癌患病風(fēng)險增加是有一定機制可循的。

　　回顧內分泌領(lǐng)域近些年的研究進(jìn)展，不少學(xué)者對甲亢和乳腺癌之間的關(guān)系進(jìn)行了探索：

　　2005年，Saraiva PP[4]發(fā)現絕經(jīng)后乳腺癌患者體內的甲狀腺激素/E2比值與對照組相比顯著(zhù)提高，提示乳腺癌發(fā)病率增高可能與這兩種激素的比值不平衡相關(guān)。

　　2013年，Glushakov RI[5]的動(dòng)物實(shí)驗發(fā)現，甲亢、甲減和對照組小鼠的乳腺癌發(fā)病率分別為86.67%、30%、62.5%。總結分析得出：與對照組相比，甲亢組小鼠的乳腺癌發(fā)生率和進(jìn)展性增高，甲減組則降低。

　　同年，Chen YK[6]以臺灣甲亢患者為研究對象，隨訪(fǎng)統計其腫瘤發(fā)生率。結果顯示：與健康人群相比，甲亢患者腫瘤發(fā)生率顯著(zhù)增高，尤其是甲狀腺癌和乳腺癌，分別在診斷6年內和3年內達到發(fā)病率高峰。

　　2014年，Rasool M[7]則從另一個(gè)角度著(zhù)手，分析無(wú)甲狀腺疾病史的乳腺癌和卵巢癌患者的甲狀腺激素水平，結果發(fā)現乳腺癌患者的T3、T4水平較正常人群顯著(zhù)增高，揭示甲狀腺功能亢進(jìn)狀態(tài)與乳腺癌細胞增殖存在重要關(guān)聯(lián)。同年，De Sibio MT[1]也發(fā)現T3可能增強乳腺腫瘤細胞增殖，擴大E2對細胞增殖的影響。

　　今年，S?gaard M[8]統計了丹麥甲亢（61873例，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為4.9年）、甲減（80343例，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為7.4年）女性患者的乳腺癌發(fā)病率，并與人群總體發(fā)病率相比較。結果發(fā)現：甲亢患者乳腺癌發(fā)病率高于人群總體發(fā)病率，而甲減患者乳腺癌發(fā)病率低于總體人群，提示甲狀腺功能與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險相關(guān)。

　　我們常說(shuō)甲乳一家親，近些年層出不窮的研究表明甲狀腺與乳腺之間確實(shí)存在一些微妙的聯(lián)系，其中的奧秘也漸漸從未知到如今探索出可能的機制。這些發(fā)現有助于提高臨醫生對疾病的預防和控制能力，在診治過(guò)程中不僅要緩解患者正在經(jīng)歷的病痛，也要幫助患者預防未來(lái)可能出現的不良情況。

　　老年甲狀腺功能異常的臨床特征與治療策略

　　甲狀腺是人體重要的內分泌器官，甲狀腺功能異常一般提示機體存在甲狀腺基礎疾病。與年輕人相比，老年甲狀腺功能異常對生活質(zhì)量的影響更大。老年甲狀腺功能異常往往比較隱匿，癥狀不典型，常不能得到及時(shí)正確的處理，容易造成漏診和誤診，關(guān)愛(ài)老年人，更應關(guān)注老年人甲狀腺的健康。

　　概述

　　老年甲狀腺功能異常病因與內分泌調節功能減退、藥物服用史等相關(guān)，發(fā)病率受年齡、地區、種族、飲食習慣（碘攝入量）等因素影響，臨床表現隱匿，誤漏診情況多，且知曉率低，對機體造成潛在危害。老年甲狀腺功能異常包括甲狀腺功能亢進(jìn)癥（甲亢）、甲狀腺功能減退癥（甲減）、亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥（亞臨床甲亢）、亞臨床甲狀腺功能減退癥（亞臨床甲減）。

　　Cappol[1]等進(jìn)行的一項社區調查結果顯示，在大于65歲的老年人中，0.1%患甲亢、1.5%患亞臨床甲亢、15%患亞臨床甲減、1.6%患臨床甲減，因此，老年甲狀腺功能異常并不少見(jiàn)，但我國目前尚無(wú)大規模的老年人甲狀腺功能異常普查數據[2]。

　　老年甲狀腺功能異常與認知功能損害

　　甲狀腺激素的重要作用是維持成人腦功能和調節代謝，正常的甲狀腺功能是確保老年人維持最佳認知功能的重要條件。甲狀腺功能異常在老年人中較常見(jiàn)，老年人認知功能（包括記憶、注意、視空間功能、語(yǔ)言流暢性、情感等）的減退很大程度上是由甲狀腺功能異常引起的[3]。甲狀腺異常分泌影響認知功能的機制可能與學(xué)習、記憶密切相關(guān)的信號轉導分子受損、神經(jīng)再生能力下降及膽堿神經(jīng)系統紊亂等因素有關(guān)。

　　有研究顯示[4]，甲亢患者常伴有抑郁、焦慮障礙、記憶力減退，嚴重影響生活質(zhì)量。Bensenor[5]等研究中提到甲亢對人腦的作用機制可能是隨著(zhù)年齡的增長(cháng)，過(guò)量的甲狀腺激素會(huì )產(chǎn)生氧化應激，破壞神經(jīng)元。修雁等[6]對甲亢患者行SPECT腦血流灌注顯像，結果顯示其大腦邊緣系統、額葉血流灌注減低，進(jìn)而影響甲狀腺激素、自身免疫抗體水平及病程。甲減使大腦代謝降低，影響神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞、記憶以及更高級的腦功能，導致認知、記憶力下降。對甲減患者行PET顯示其雙側杏仁核、海馬及前扣帶回和右扣帶回區域活動(dòng)減低[7]。侯正華等[8]研究認為認知功能受損程度與甲減的嚴重程度和病程長(cháng)短成正比。

　　老年甲狀腺功能異常與心血管疾病

　　甲狀腺激素既可直接影響心臟的結構和功能，也可通過(guò)改變血流動(dòng)力學(xué)、交感神經(jīng)系統等間接影響心血管系統。我國已快速進(jìn)入老齡化社會(huì )，心血管疾病作為三大殺手之一，在老年人中的影響不容忽視[9]。甲狀腺功能異常與心血管疾病密切相關(guān)，甲亢可導致無(wú)心臟結構異常的患者出現勞力性呼吸困難和充血性心力衰竭[10]，甲亢治療后可恢復正常[11]；甲減患者易發(fā)生動(dòng)脈硬化和冠心病，老年甲減患者尤甚。但甲狀腺激素的缺乏對老年人有保護作用，即降低代謝率及腎上腺素能的興奮性，較少發(fā)生心絞痛、心肌梗死和心力衰竭[12]。

　　Kreuzberg U等[13]研究指出亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)（亞臨床甲亢）可引起房顫的發(fā)生率增加；亞臨床甲狀腺功能減退（亞臨床甲減）可能是心力衰竭、缺血性心臟病、全因死亡的一個(gè)潛在危險因素。異常甲狀腺功能經(jīng)糾正后，與甲亢和甲減相關(guān)的心血管疾病可得到緩解。

　　老年甲狀腺功能異常的干預與轉歸

　　目前，國內外治療甲亢的方法主要有抗甲狀腺藥物、手術(shù)和放射性碘（131I）治療。老年人應用抗甲狀腺藥物治療甲亢，發(fā)生藥物不良反應的風(fēng)險增高[14]，且甲亢復發(fā)率在50%左右，而131I治療甲亢的復發(fā)率僅為1%～4%。考慮到老年甲亢患者合并癥較多，131I治療療效確切而且可避免手術(shù)風(fēng)險，因此老年甲亢患者優(yōu)先選擇131I治療[1]。

　　需告知患者，在131I治療后一旦出現高熱、大汗、心動(dòng)過(guò)速（>140次/min）、煩躁和焦慮、嚴重嘔吐或腹瀉時(shí)，應立即到醫院就診。美國甲狀腺協(xié)會(huì )(American Thyroid Association，ATA)的最新指南推薦[15]：對于嚴重甲亢患者，建議先應用抗甲狀腺藥物甲巰咪唑控制Graves病，待病情穩定后再根據臨床情況進(jìn)行131I治療。甲亢經(jīng)治療后緩解，心悸、快速型心律失常等常可好轉。特別注意的是，甲亢合并房顫患者應用華法林需減少劑量。

　　亞臨床甲亢進(jìn)展至臨床甲亢的發(fā)生率低，因此是否治療尚有爭議。ATA推薦以下情況應給予治療：①年齡＞65歲， TSH＜0.1mIU/L；②年齡＜65歲合并心臟病或骨質(zhì)疏松或甲亢癥狀，TSH＜0.1mIU/L。以下情況考慮治療：①年齡＞65歲，0.1mIU/L≤TSH≤0.5mIU/L；②年齡＜65歲合并心臟病或甲亢癥狀，0.1mIU/L≤TSH≤0.5mIU/L；③年齡＜65歲合并處于絕經(jīng)期，TSH≤0.5mIU/L；④年齡＜65歲且無(wú)癥狀，TSH＜0.1mIU/L。以下情況不治療：①年齡＜65歲合并骨質(zhì)疏松，0.1mIU/L≤TSH≤0.5mIU/L；②年齡＜65歲且無(wú)癥狀，0.1mIU/L≤TSH≤0.5mIU/L。

　　TSH水平是判斷甲狀腺功能的一項敏感指標，與甲狀腺激素水平呈負相關(guān)。隨著(zhù)年齡增長(cháng)，尤其至老年，TSH水平逐漸上升。甲減患者采用甲狀腺激素替代治療時(shí)，老年甲減患者應避免使用干甲狀腺片，應優(yōu)先選擇L-T4替代治療甲減，老年甲減患者可能有潛在的心血管疾病，所以甲狀腺激素替代治療的劑量需從更小量開(kāi)始，即每天12.5ug。

　　ATA最新指南建議老年重度亞臨床甲減（TSH水平超過(guò)10mlU/L）患者給予治療，而輕度亞臨床甲減患者治療需謹慎，每6～12個(gè)月監測TSH和FT4。然而新指南并未提及該類(lèi)人群在臨床甲減或亞臨床甲減時(shí)的控制目標，2014年ATA《成人甲狀腺功能減退治療指南》中提出老年患者（＞70歲）的血清TSH目標值可放寬到4～6mIU/L，死亡率可能較低。

　　老年人甲狀腺疾病的臨床表現隱匿且復雜，易與衰老本身伴隨的癥狀混淆，因此應對老年患者加強健康宣教，并進(jìn)行甲狀腺功能的篩查，以便早期診斷、及時(shí)處理，以保障老年患者的身體健康、提高老年人的生活質(zhì)量。

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