甲亢性低鉀麻痹：只知道補鉀遠遠不夠

　　甲亢性低鉀周期性麻痹到底是什么？

　　甲亢性低鉀周期性麻痹（TPP）是發(fā)生在某些甲亢患者，以發(fā)作性肌無(wú)力和低鉀血癥為特征、甲狀腺毒血癥解除后可自行緩解的離子通道疾病。TPP 是周期性麻痹最常見(jiàn)的病因，尤其多見(jiàn)于亞洲和拉丁美洲年輕男性，該人群中青年男性甲亢患者約 10% 會(huì )發(fā)生低鉀周期性麻痹。

　　盡管甲亢女性多見(jiàn)，但 TPP 卻多見(jiàn)于男性，男女比例從 17:1 到 70:1 不等。其臨床發(fā)作特點(diǎn)與家族性低鉀周期性麻痹（FHPP）類(lèi)似，表現為反復短暫發(fā)作的肌無(wú)力，重者可引起肌肉軟癱，近端肌肉比遠端肌肉受累更嚴重，常常先累及下肢，然后發(fā)展至肩胛帶和上肢。與格林巴利綜合征、橫貫性脊髓炎和脊索急性壓迫導致的肌肉癱瘓相比，TPP 極少影響呼吸肌，從不影響腸道和膀胱平滑肌功能。攝入富含碳水化合物的食物或甜點(diǎn)、飲酒、劇烈運動(dòng)常常是 TPP 發(fā)作的誘因，每次發(fā)作持續幾小時(shí)至 72 小時(shí)，發(fā)作間歇期無(wú)任何癥狀。

　　TPP 與 FHPP 的區別有哪些？

　　與 FHPP 不同的是：

　　①發(fā)病年齡：TPP 發(fā)病年齡 20～40 歲，FHPP 一般在 20 歲以下發(fā)病；

　　②性別和種族差異：TPP 多見(jiàn)于亞洲和美洲印第安人，男性明顯多于女性，FHPP 多見(jiàn)于高加索人，無(wú)性別差異；

　　③家族史：TPP 有甲亢家族史，FHPP 有低鉀麻痹家族史；

　　④甲亢病史：TPP 僅發(fā)生在甲亢患者，當甲狀腺功能恢復正常時(shí)停止發(fā)作，FHPP 沒(méi)有甲亢的臨床特征；

　　⑤遺傳傾向：TPP 多為散發(fā)性，FHPP 屬常染色體顯性遺傳性離子通道疾病，現已發(fā)現與骨骼肌上編碼二氫吡啶類(lèi)敏感的電壓門(mén)控鈣離子通道α1 亞單位的基因（dihydropyridine-sensitive voltage-gated Ca2+ channel α1-subunit，CACNA1S）（FHPP typeⅠ）或者河豚毒敏感的電壓門(mén)控鈉離子通道α亞單位基因（tetrodotoxin-sensitive voltage-gated Na+ channel α-subunit，SCN4A）（FHPP typeⅡ）突變有關(guān)。

　　TPP 的發(fā)生機制

　　一般認為，TPP 的發(fā)生機制目前仍不太清楚，可能與細胞膜上的 Na-K-ATP 酶活性增加有關(guān)，Na-K-ATP 酶基因的上游存在甲狀腺素反應元件（TREs），甲狀腺素能通過(guò)轉錄和轉錄后機制增加 Na-K-ATP 酶的活性。甲亢時(shí)β腎上腺能受體激活進(jìn)一步增加 Na-K-ATP 酶的活性，從而促進(jìn)鉀離子由細胞外向細胞內轉移，這也能解釋為什么臨床上應用非選擇性β受體阻斷劑能部分緩解低鉀麻痹的發(fā)作。

　　此外，TPP 患者與沒(méi)有 TPP 的甲亢患者相比，口服葡萄糖刺激的胰島素分泌更多，而胰島素能增加 Na-K-ATP 酶的活性，這可以解釋為什么富含碳水化合物的食物和甜點(diǎn)容易誘發(fā)低鉀麻痹的發(fā)作。骨骼肌運動(dòng)時(shí)鉀離子從細胞流出，休息時(shí)鉀離子則進(jìn)入到細胞內，此可以解釋為什么低鉀麻痹發(fā)作僅發(fā)生在運動(dòng)后休息期間，而再次遠動(dòng)時(shí)可終止發(fā)作。近來(lái)研究表明 TPP 也屬于離子通道疾病，與一個(gè)新的基因 KCNJ18 的突變有關(guān)，該基因編碼內向整流型鉀離子通道 kir2.6，該基因在骨骼肌上表達，其轉錄受甲狀腺激素的調節。

　　TPP 的治療

　　TPP 的治療包括迅速糾正低鉀血癥和防治低鉀麻痹的再次發(fā)作。

　　低鉀發(fā)作時(shí)給予 10% 氯化鉀溶入到生理鹽水中以 10 mmol/小時(shí)的速度靜脈滴注（1 g 氯化鉀含 12.5 mmol 鉀離子）或口服氯化鉀 2 g，每 2 小時(shí) 1 次，但要注意密切監測血鉀，以防出現反彈性高鉀血癥。有研究表明，口服大劑量普萘洛爾（3～4 mg/kg）亦可迅速終止低鉀發(fā)作。TPP 的預防包括避免高碳水化合物、高鹽飲食，避免飲酒和過(guò)度勞累；口服普萘洛爾 20～80 mg，每 8 小時(shí) 1 次；選用抗甲狀腺藥物或放射性碘或手術(shù)控制甲亢，一旦甲狀腺功能恢復正常，TPP 就能得到根治。

　　甲亢和糖尿病

　　糖尿病與甲亢看似是兩種獨立的疾病，但糖尿病合并甲亢的病例在臨床上并不少見(jiàn)，兩者既可同時(shí)存在，也可先后發(fā)生。作為內分泌科最常見(jiàn)的兩種疾病類(lèi)型，甲亢和糖尿病之間又存在哪些「羈絆」呢？

　　甲狀腺激素與血糖

　　早在 1923 年就有關(guān)于甲亢合并糖尿病的病例報道[1]。約 20 年后，Houssay BA[2] 發(fā)現，胰腺部分切除的狗給予相對高劑量的甲狀腺干粉，短期內就能誘導高血糖，停止給藥后可逆轉，但是長(cháng)期干預則會(huì )出現不可逆的糖尿病狀態(tài)。這是首次通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗驗證甲狀腺激素與胰腺細胞之間的聯(lián)系。

　　此后，關(guān)于甲狀腺功能與血糖調節之間的研究不斷涌現。現將甲亢時(shí)機體變化及其對血糖影響總結如下 [3-7]：

　　甲亢時(shí)機體代謝功能變化對血糖的具體影響

　　胰腺分泌功能異常β細胞功能受損導致胰島素分泌減少，α細胞分泌胰高血糖素增加，升高血糖。

　　葡萄糖吸收增加高水平甲狀腺激素導致高代謝狀態(tài)，耗能增加，腸道己糖激酶和磷酸激酶活性增強使腸道葡萄糖吸收增加，升高血糖。

　　葡萄糖利用減少 肌肉組織胰島素敏感性降低，葡萄糖攝取利用減少；T3影響胰島素的抗脂解作用，游離脂肪酸增多，可能通過(guò)PI3K途徑從而抑制外周組織利用葡萄糖，升高血糖。

　　肝糖代謝異常肝細胞膜上葡萄糖轉運體（GLUT-2）水平增加，導致肝糖輸出增加，肝糖異生增強，升高血糖。

　　其他激素水平變化甲狀腺激素通過(guò)cAMP激活腎上腺素能β受體，增強兒茶酚胺敏感性，后者通過(guò)肝和肌細胞膜受體、cAMP、蛋白激酶激活磷酸化酶，加速糖原分解；另外，IGFBP-1增多、游離IGF-1減少及生長(cháng)激素增多均產(chǎn)生升血糖效應。

　　除了血糖變化，甲狀腺激素還可以增加糖尿病酮癥及酮癥酸中毒發(fā)生率[8，9]。甲亢時(shí)機體各方面的代謝發(fā)生的微妙變化，對于機體的血糖調節有著(zhù)舉足輕重的影響。但是甲亢和糖尿病之間的關(guān)系，并不僅限于代謝層面。

　　Grave’s 病與 1 型糖尿病

　　甲狀腺疾病中有很大一部分與自身免疫相關(guān)，如Grave’s 病。而糖尿病中也有自身免疫相關(guān)的糖尿病，主要是 1 型糖尿病。那么，這兩種自身免疫相關(guān)的疾病又存在怎樣的聯(lián)系？

　　上個(gè)世紀九十年代，Eiji Kawasaki[10] 等發(fā)現，在自身免疫性甲狀腺疾病（AITD）患者中，谷氨酸脫羧酶抗體（GAD65Ab）滴度顯著(zhù)高于正常組。繼而來(lái)自泰國的 Chatchalit Rattarasarn[11] 等發(fā)現，GAD65Ab 陽(yáng)性的 1 型糖尿病患者更易出現甲狀腺功能紊亂。同時(shí)，在 1 型糖尿病而沒(méi)有甲狀腺疾病的患者中，約 1/4 體內有甲狀腺自身抗體。

　　進(jìn)一步統計研究發(fā)現，1 型糖尿病患者易合并 Grave’s 病。2011 年，Domenico Greco[12] 等人觀(guān)察了 470 例 1 型糖尿病人，發(fā)現其中 3% 合并有 Grave’s 病，分析其特點(diǎn)，發(fā)現這類(lèi)糖尿病患者起病年齡大（平均年齡 38 歲），女性居多，因此建議這類(lèi)患者甲狀腺功能紊亂多年后需進(jìn)行胰腺自身抗體檢測。

　　目前已證實(shí) 1 型糖尿病和 Grave’s 病相關(guān)的共同致病基因包括：HLA DR3/DR4、細胞毒性 T 淋巴細胞相關(guān)抗原-4（CTLA-4）、蛋白酪氨酸磷酸酶非受體型 22 和調控 T 細胞分化的 FOXP3 基因[4]。這些基因是兩者共患病的免疫遺傳學(xué)基礎。另外，Horie[13] 等在分析 Grave’s 病合并 1 型糖尿病患者的特點(diǎn)后發(fā)現，其中 60% 患者先表現為 Grave’s 病，而 30% 先出現 1 型糖尿病，同時(shí)發(fā)生者相對較少。相關(guān)原因有待進(jìn)一步探索。

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