癲癇是一種慢性神經(jīng)系統疾病，其治療主要是服用抗癲癇藥物（AED），所以藥物需要長(cháng)期而有規律地服用。

　　理想的AED應符合下列標準：

　　①有廣譜抗癲癇作用，可以較長(cháng)期應用；

　　②無(wú)嚴重或慢性不良反應，無(wú)致畸作用；

　　③有多種劑型可供選擇，可經(jīng)多種途徑給藥；

　　④生物利用度較高，人體內過(guò)程較穩定，容易透過(guò)血腦屏障，可以快速進(jìn)入腦內發(fā)揮療效，無(wú)肝藥酶誘導作用，與其他AED或其他類(lèi)型藥物無(wú)相互作用。

　　1974年丙戊酸（VPA）應用于臨床，開(kāi)創(chuàng )了AED的新紀元。VPA為常用的廣譜抗癲癇藥物之一，因其抗癲癇譜廣、臨床效果好、起效快、復發(fā)率低、單藥治療即可很好控制病情等優(yōu)點(diǎn)而被臨床廣泛應用。VPA的藥動(dòng)學(xué)參數個(gè)體差異大，會(huì )受聯(lián)合用藥的影響，同時(shí)由于患者的年齡、體重等生理和原發(fā)疾病等病理因素以及聯(lián)合用藥的影響，適時(shí)進(jìn)行血藥濃度監測，并根據血藥濃度監測結果，及時(shí)調整給藥劑量，制定個(gè)體化給藥方案，采取相應藥學(xué)監護措施，使VPA的應用更安全、合理、有效。

　　1VPA的作用機制

　　VPA是一種不含芳香環(huán)也不含氮元素的ADE，目前已知的AED的作用機制有以下幾點(diǎn)：

　　①阻滯鈉離子通道：作用于電壓依賴(lài)性鈉離子通道，降低激活性的鈉離子內流，減少神經(jīng)元持續性動(dòng)作電位發(fā)放的頻率；

　　②增強突觸后抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）作用，以各種不同途徑增強GABA活性，抑制動(dòng)作電位的高頻重復發(fā)放；

　　③增加突觸前和突觸后GABA的傳遞，通過(guò)負反饋作用，降低視前區及黑質(zhì)突觸前GABA釋放；

　　④有關(guān)丙戊酸對γ-羥丁酸（GHB）作用的研究表明，丙戊酸可以抑制GHB生成，而GHB可以導致動(dòng)物出現類(lèi)失神發(fā)作型癲癇發(fā)作，所以減少GHB釋放對于丙戊酸治療失神發(fā)作起到非常重要的作用。

　　由于丙戊酸存在著(zhù)多種不同藥效學(xué)作用，很難確定哪種特定的神經(jīng)化學(xué)或神經(jīng)生理學(xué)作用與它的抗癲癇活性相關(guān)。

　　2VPA的藥代動(dòng)力學(xué)特征

　　丙戊酸在體內迅速代謝為多種藥理活性產(chǎn)物，在人類(lèi)的血漿和中樞神經(jīng)系統中，丙戊酸的一種主要活性代謝產(chǎn)物是2-en丙戊酸的反式異構體（反式-2-en丙戊酸），這種化合物作用最強，也是研究最廣泛的丙戊酸活性代謝產(chǎn)物；在相同的動(dòng)物模型中，反式2-en丙戊酸與丙戊酸同樣有效，而且往往具有比本源藥物具有更強的作用。像其它許多抗癲癇藥物一樣，丙戊酸或其代謝產(chǎn)物的確切作用機制目前尚不清晰。注意的焦點(diǎn)多集中在丙戊酸對γ-氨基丁酸的作用上，后者是中樞神經(jīng)系統主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。

　　3VPA的用法和用量

　　癲癇的主要治療方法是藥物治療，藥物療效及不良反應之間的關(guān)系已是臨床醫師面臨的矛盾問(wèn)題。VPA屬廣譜抗癲癇藥物，它對大發(fā)作不如苯妥英鈉及苯巴比妥，但對后兩者無(wú)效者，用本藥仍有效。對小發(fā)作的療效優(yōu)于乙琥胺。對精神運動(dòng)性發(fā)作的療效與卡馬西平相似。

　　VPA的臨床應用劑量為15-60mg/kg/d，在腸道吸收完全，達峰時(shí)間1-4h，達穩態(tài)約3-4d，與血漿蛋白結合率為85%-90%，分布容積為1.12-1.25L/kg，VPA主要在肝臟代謝，代謝物和少量原藥經(jīng)腎排泄，其有效濃度為50-100mg/L。對經(jīng)臨床和腦電圖確診的單純失神發(fā)作患者，單用VPA治療，根據患者的體重從最小劑量開(kāi)始逐步加量，最小量200mg/d，最大量1400mg/d。

　　4VPA的不良反應

　　VPA常用于抗癲癇，在精神科還可以作為心境穩定藥，由于使用時(shí)間長(cháng)，出現的不良反應較多。

　　①鎮靜與認知：三磷腺苷經(jīng)腺苷酸環(huán)化酶催化成環(huán)-磷酸腺苷，VPA抑制腺苷酸環(huán)化酶，從而抑制環(huán)-磷酸腺苷合成，當抑制皮質(zhì)環(huán)-磷酸腺苷合成時(shí)，引起鎮靜和認知損害；當抑制錐體外系環(huán)-磷酸腺苷合成時(shí)，引起震顫；當抑制小腦環(huán)-磷酸腺苷合成時(shí)，引起共濟失調和駕駛功能損害；當VPA血藥濃度>100mg/L時(shí)，這些不良反應更明顯。

　　②甲狀腺功能減退：促甲狀腺激素（TSH）能激活腺苷酸環(huán)化酶，促進(jìn)三磷腺苷轉化為環(huán)-磷酸腺苷，環(huán)-磷酸腺苷促進(jìn)四碘甲腺原氨酸（T4）和三碘甲腺原氨酸（T3）合成，而T4和T3又反過(guò)來(lái)抑制TSH分泌；VPA抑制腺苷酸環(huán)化酶，依次抑制環(huán)-磷酸腺苷、T3和T4合成，TSH脫抑制性釋放。

　　③體質(zhì)量增加：抑制脂肪分解、葡萄糖代謝，進(jìn)而增加體質(zhì)量。

　　④引起皮膚營(yíng)養不良，表現為銀屑病（牛皮癬）；當發(fā)根營(yíng)養不良時(shí)引起輕度脫發(fā)，發(fā)生率為12%。

　　⑤神經(jīng)遞質(zhì)效應：VPA增加5-HT能及多巴胺能作用，引起消化道癥狀，如惡心、嘔吐、腹痛和腹瀉，飯后服用可減輕，改服VPA緩釋劑則進(jìn)一步減輕。

　　⑥低肉堿血癥：攝入不足以及經(jīng)腎臟排泄過(guò)多可以引起低肉堿血癥，多種藥物治療或營(yíng)養缺乏的癲癇患者服VPA，常見(jiàn)低肉堿血癥。

　　⑦VPA可引起高鈣血癥，機制可能是甲狀旁腺機能亢進(jìn)，升高的甲狀旁腺素促進(jìn)骨質(zhì)吸收，引起高鈣血癥。

　　5VPA與其他抗癲癇藥物的相互作用

　　該藥口服吸收快，作用完全，主要分布在細胞外液，在血中大部分與血漿蛋白結合。在抗癲癇的藥物治療中，一般遵循單一用藥原則，多數病例單獨應用一種藥物即可取得滿(mǎn)意療效，但頑固的癲癇發(fā)作，有時(shí)需合聯(lián)合用藥，而抗癲癇藥物的合用，往往存在著(zhù)藥物間的相互作用。

　　①巴比妥類(lèi)：與VPA合并用藥時(shí)，苯巴比妥血藥濃度升高，而VPA的濃度則會(huì )下降。

　　②苯妥英鈉為代表的乙內酰脲類(lèi)：與VPA合用時(shí)，相互作用較復雜，對苯妥英鈉血藥濃度的影響不確定，而VPA的血藥濃度則會(huì )因與苯妥英鈉合用而降低。

　　③卡馬西平：與VPA合用時(shí)，可致VPA血藥濃度降低，而其自身血藥濃度變化趨勢不明顯。

　　④琥珀酰胺類(lèi)：與VPA合用可使其血藥濃度增加，而VPA血藥濃度則會(huì )下降。

　　⑤拉莫三嗪：合用時(shí)，VPA可抑制其代謝，延長(cháng)其半衰期，較小的劑量達到較高的濃度，同時(shí)還可以減小拉莫三嗪的濃度波動(dòng)，有利于癲癇癥狀的控制。