導致H.pylori根除治療失敗的原因有哪些?如何提高H.pylori根除率?本文可能是對Hp根除失敗原因最全面的總結了。

幽門(mén)螺桿菌(Helicobacterpylori,H.pylori)與多種上胃腸道疾病密切相關(guān)，還與難治性缺鐵性貧血、免疫性血小板減少性紫癜等胃外疾病相關(guān)，隨著(zhù)時(shí)間的變遷，H.pylori根除率的降低問(wèn)題日益嚴峻，即便給予補救治療仍有部分患者根除治療失敗。導致H.pylori根除治療失敗的原因是多方面的，包括H.pylori菌株本身的因素、宿主因素、環(huán)境因素、不同臨床疾病以及治療方法等。

一、細菌因素

H.pylori通過(guò)其自身染色體的突變，可對多種抗生素產(chǎn)生耐藥，尤其是H.pylori對甲硝唑和克拉霉素耐藥的廣泛流行，是導致H.pylori根除治療失敗的重要因素。我們在北京地區連續10年監測H.pylori對抗生素耐藥研究結果顯示，自1999年至2009年H.pylori對克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星的耐藥率均呈上升趨勢。但是即便是采用對H.pylori全部敏感的抗生素治療，也仍然有部分患者治療失敗，在H.pylori根除治療失敗的患者中約有50%不能用H.pylori耐藥解釋?zhuān)桥c其他原因有關(guān)。

H.pylori的主要毒力因子包括空泡細胞毒素(VacA)和細胞毒素相關(guān)蛋白(CagA)，這兩種毒素在H.pylori的致病中起重要作用，與臨床疾病的嚴重程度有密切關(guān)系，其對根除治療也有一定的影響。一項研究結果顯示CagA陰性菌株是治療失敗的危險因素，其原因可能與菌株的復制速度低于陽(yáng)性菌株，從而導致其對抗生素敏感性降低有關(guān)。

一項動(dòng)物實(shí)驗研究結果顯示，存在于胃竇和胃體交界區的H.pylori可能會(huì )逃脫抗生素的作用，這可能是由于交界區的組織結構不同于胃竇或者胃體，使得定植于該部位的H.pylori的生物學(xué)行為亦與胃竇或者胃體的H.pylori不同，從而使其對抗生素不敏感，而導致治療的失敗。研究還發(fā)現，在單獨使用抑酸劑治療時(shí)，定植在胃竇的H.pylori數量明顯降低，而胃體的H.pylori數量則明顯升高，這種現象有可能與臨床上患者在治療前使用質(zhì)子泵抑制劑(PPI)后再行根除治療的療效降低有關(guān)。

當胃內細菌負荷量過(guò)高時(shí)，容易導致患者治療失敗，13C呼氣試驗的DOB值可以半定量的反應細菌負荷量的高低，當其檢測值高于正常值上限10倍時(shí)，提示細菌負荷量可能過(guò)高。

二、宿主因素

胃內酸度的pH范圍可以從2到7.2，而H.pylori在胃內pH4-5時(shí)還可以存活和增殖。多數抗生素在低酸環(huán)境下對H.pylori無(wú)明顯活性，如阿莫西林和克拉酶素，其對H.pylori的最小抑菌濃度(MIC)都依賴(lài)于胃內的pH值，當pH降低時(shí)MIC增加，一般體外試驗在測定抗生素的MIC時(shí)要求pH達到7.0。因此在治療H.pylori感染的方案中須加入PPI以提高胃內pH值，從而提高抗生素對H.pylori的抗菌活性。

細胞色素P450(CYP)2C19基因多態(tài)性影響含PPI的根除治療方案的療效，由于PPI的代謝主要通過(guò)CYP2C19途徑，強代謝型者(野生型，wt/wt)PPI清除率高，血藥濃度明顯低于弱代謝者(純合子，mt/mt)，除Hp對抗生素耐藥以外，CYP2C19的強代謝型也是導致H.pylori根除治療失敗的重要原因。

在采用共識建議的標準方案治療時(shí)，除了細菌對抗生素耐藥影響患者的治療效果外，患者依從性差也是治療失敗的一個(gè)常見(jiàn)原因。一項研究顯示，在接受治療的患者中，有10%的依從性差的患者其服藥量低于總體應服藥量的85%，從而導致了其根除率的降低。患者依從性差不但容易導致治療失敗，而且由于不規范服藥，還容易導致H.pylori耐藥，使得以后的治療更加困難。

機體免疫狀態(tài)對H.pylori根除治療也有一定的影響。一項研究表明H.pylori根除治療失敗的患者血清白細胞介素-4(IL-4)的水平，與成功根除H.pylori的患者或未治療的H.pylori感染者相比明顯降低。給予長(cháng)期感染H.pylori的小鼠口服治療性H.pylori疫苗，通過(guò)TH2活化介導的胃腸道黏膜免疫反應可以將H.pylori成功的根除。

一項美國的薈萃研究對3624名患者進(jìn)行了分析，發(fā)現女性患者對甲硝唑及克拉霉素的耐藥率明顯高于男性，從而導致治療失敗。

老年患者由于更容易對克拉霉素產(chǎn)生耐藥，也是導致根除治療失敗的原因之一。在日本的一項研究中顯示，在采用蘭索拉唑聯(lián)合阿莫西林和克拉霉素三聯(lián)療法一線(xiàn)治療時(shí)，年齡大于50歲的患者根除成功率高于年齡低于50歲患者，分析其原因可能與老年患者萎縮性胃炎發(fā)生率高致胃酸分泌減少有關(guān)。

多數研究表明吸煙會(huì )降低H.pylori的根除率，一些研究提示吸煙的十二指腸潰瘍(duodenalulcer,DU)患者的H.pylori根除率明顯低于不吸煙患者。

三、不同臨床疾病對H.pylori根除治療的影響

一般DU患者的H.pylori根除率高于非潰瘍性消化不良(NUD)的患者。在法國的一項薈萃分析研究中，對2751例患者進(jìn)行了分析，其中25.8%的患者根除失敗，DU患者的H.pylori根除失敗率為21.9%明顯低于NUD患者的失敗率33.7%(P<10-6)，而藥物敏感試驗提示DU患者對克拉霉素的耐藥率明顯低于NUD患者，這可能是導致NUD患者H.pylori根除率降低的主要原因。另外如果患者表現為胃竇炎與胃體炎共存，則其感染的H.pylori容易被根除。

一項納入了8項研究966例患者的meta分析結果顯示，糖尿病是H.pylori根除失敗的危險因素，對于糖尿病患者，在治療H.pylori感染時(shí)可能需要延長(cháng)療程并有待開(kāi)發(fā)出新的治療方案。

四、環(huán)境因素

一般建議在H.pylori根除治療結束至少4周后再對患者進(jìn)行檢查已確定其H.pylori是否被根除，但在患者等待復查期間，患者就有可能已經(jīng)復發(fā)或者再感染。H.pylori流行病學(xué)調查研究提示H.pylori感染主要與生活環(huán)境及生活習慣有關(guān)，顯示出明顯的人群或家庭的集聚性，提示H.pylori的重要傳播途徑是人→人的傳播，而經(jīng)濟狀況和衛生條件差、文化程度低、居住擁擠以及非自來(lái)水水源等因素都是H.pylori感染或者再感染的高危因素。

五、治療方案的影響

初次治療時(shí)選擇或復治時(shí)重復選擇對H.pylori已經(jīng)產(chǎn)生耐藥的抗生素是導致治療失敗的重要原因之一，如在補救治療中重復選擇容易產(chǎn)生繼發(fā)性耐藥的抗生素(如克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星)是導致補救治療失敗的重要原因。由于H.pylori對抗生素易產(chǎn)生耐藥性，因此對H.pylori感染的治療須采取聯(lián)合治療的方案。PPI、鉍制劑與抗生素聯(lián)合應用不僅能減少H.pylori耐藥菌株的產(chǎn)生，還能增加抗生素的活性以及抗生素在胃內的藥物濃度，從而提高對H.pylori的根除療效。

在選擇標準的H.pylori根除治療方案時(shí)，療程不足也是導致治療失敗的原因之一。療程足夠或者適當的延長(cháng)療程，不但可以提高H.pylori的根除率，而且能夠減少H.pylori對抗生素耐藥性的產(chǎn)生。早期國際共識意見(jiàn)中就已經(jīng)建議無(wú)論是一線(xiàn)或者二線(xiàn)治療方案療程都不應少于7天，而隨著(zhù)時(shí)間的變遷，在國內外新的共識中均建議在細菌耐藥嚴重地區可以通過(guò)延長(cháng)療程至10-14天以提高療效。

由于藥物不良反應，如患者對藥物過(guò)敏或者不能耐受，使患者被迫停藥，不能完成治療，也是導致H.pylori根除治療失敗的重要原因之一。

六、如何提高H.pylori根除率

在選擇治療方案時(shí)，注意詢(xún)問(wèn)患者既往抗生素的應用史，避免重復選擇容易導致繼發(fā)耐藥的抗生素;對于2次經(jīng)正規方案治療失敗的患者，需重新進(jìn)行評估，對于需要接受治療的患者，可以考慮進(jìn)行藥物敏感試驗，以選擇敏感抗生素治療。

在選擇治療方案時(shí)，應注意患者的年齡、合并疾病史、用藥史、藥物過(guò)敏史等，注意避免藥物相互作用，個(gè)體化選擇合理的治療方案，以降低不良反應;在治療之前，與患者進(jìn)行充分的溝通，告知其詳細的服藥方法及其在治療中可能出現的不良反應，可以提高患者的依從性，降低治療失敗的風(fēng)險。

隨著(zhù)H.pylori對抗生素的耐藥問(wèn)題日益嚴重，非抗生素輔助療法開(kāi)始受到研究者們的重視。在治療方案中加入益生菌，可以減少患者不良反應，尤其是腹瀉的發(fā)生率，從而提高患者對治療的依從性。在治療方案中加入中藥也是近年研究的熱點(diǎn)之一。對抗菌植物藥的開(kāi)發(fā)，是近年的研究熱點(diǎn)，已發(fā)現有多種植物成份對H.pylori具有抗菌活性，其與抗生素聯(lián)合具有降低細菌對抗生素耐藥性及協(xié)同抗菌作用。尋找新的非抗生素藥物、以及疫苗的開(kāi)發(fā)研究，以提高H.pylori根除療效、降低H.pylori致病性或者減少治療中的不良反應，是未來(lái)研究的一個(gè)趨勢。