藥品說(shuō)明書(shū)是藥品情況說(shuō)明重要來(lái)源之一，也是醫師、藥師、護師和病人治療用藥時(shí)的科學(xué)依據，還是藥品生產(chǎn)、供應部門(mén)向醫藥衛生人員和人民群眾宣傳介紹藥品特性、指導合理、安全用藥和普及醫藥知識的主要媒介。那么，來(lái)氟米特片的說(shuō)明書(shū)介紹了什么內容？

【藥品名稱(chēng)】

通用名稱(chēng)：來(lái)氟米特片

商品名稱(chēng)：來(lái)氟米特片

英文名稱(chēng)：LeflunomideTablets

拼音全碼：LaiFuMiTePian

【主要成份】本品主要成分為來(lái)氟米特。

【成份】

化學(xué)名：N-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基異噁唑-4-羧酰胺

分子量：C12H9F3N202

【性狀】本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色。

【適應癥/功能主治】成人類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎。

【規格型號】10mg*10s*2板

【用法用量】睡前口服，每日一次，每次20毫克(2片)。使用本藥治療期間，可繼續使用非甾體類(lèi)抗炎鎮痛藥或低劑量皮質(zhì)類(lèi)固醇藥物。

【不良反應】 主要表現為：白細胞下降、瘙癢、食欲下降、乏力、頭暈、腹瀉、輕度肝損傷、皮疹和惡心等。國外同類(lèi)藥物進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗時(shí)，1-3%的患者出現如下不良反應：全身性：膿腫，囊腫，發(fā)燒，頸痛，不適和骨盆痛；心血管：心絞痛，偏頭痛，心悸，心動(dòng)過(guò)速，靜脈曲張，脈管炎和血管舒張；消化系統：膽結石，結腸炎，秘，食管炎，氣脹，黑便，咽炎，唾液腺肥大，牙齦炎，口腔炎和牙齒排列不整齊；內分泌：糖尿病和甲狀腺功能亢進(jìn)；血液和淋巴系統：貧血(缺鐵性貧血)和紫癜；代謝和營(yíng)養：肌酸磷酸激酶活性升高，高血糖和高血脂；肌肉骨骼系統：關(guān)節炎，骨壞死，骨痛，粘液囊炎和肌肉痙攣；呼吸系統：肺部不適，氣喘，呼吸困難和鼻出血；神經(jīng)系統：焦慮，抑郁，口干，失眠，神經(jīng)痛，神經(jīng)炎，睡眠紊亂，出汗和眩暈；皮膚和附屬物：痤瘡，接觸性皮炎，真菌性皮炎，毛發(fā)變色，單純性皰疹，帶狀皰疹，斑丘疹，指甲異常，皮膚變色，皮膚異感，皮膚小結，皮下結和皮膚潰瘍；泌尿生殖系統：蛋白尿，血尿，膀胱炎，排尿困難，前列腺炎和尿頻，月經(jīng)不調，陰道念珠菌病；感官：視力模糊，白內障，眼部不適，結膜炎，味覺(jué)倒錯。

【禁 忌】1.對來(lái)氟米特及其代謝產(chǎn)物過(guò)敏者；2.孕婦及尚未采取可靠避孕措施的育齡婦女及哺乳期婦女。

【注意事項】1.嚴重免疫缺陷病人，骨髓發(fā)育不良者，乙型或丙型肝炎患者，嚴重或無(wú)法控制感染患者和活疫苗免疫時(shí)不宜使用本品。 2.準備生育的男性應考慮停止治療，同時(shí)服用消膽胺或活性炭。3.如來(lái)氟米特使用過(guò)程中，出現罕見(jiàn)不良反應，如骨髓抑制，斯-約二氏綜合癥，毒性表皮壞死，停止服用來(lái)氟米特，同時(shí)服用消膽胺或活性炭，降低血漿中M1水平。4.來(lái)氟米特使用過(guò)程中，可出現一過(guò)性丙氨酸氨基轉移酶(ALT)升高，故服用初期，應每月檢測一次ALT。如ALT升高在正常值2倍以?xún)?[80U/L)，繼續觀(guān)察：如ALT升高在正常值2倍～3倍(80～120U/L)，減半量服用，繼續觀(guān)察。若ALT繼續升高或仍然維持在80～120U/L，應中斷治療；如ALT大于正常值3倍以上(]120U/L)，應停藥，且進(jìn)行消膽胺或活性炭治療。停藥后，ALT恢復正常，可繼續用藥，同時(shí)加強護肝治療及隨訪(fǎng)，多數病人不會(huì )出現ALT再次升高。5．服用期間出現白細胞下降，如白細胞＞3×109/L，繼續服用觀(guān)察；如白細胞在2×109/L～3×109/L之間，減半觀(guān)察，繼續用藥期間，多數病人可恢復正常，若復查白細胞仍低于3×109/L，則中斷治療；如白細胞＜2×109/L，中斷治療。6.如患者有血液異常病史或腎功能和肝功能不全患者，使用本品時(shí)應慎重，經(jīng)常進(jìn)行血液和臨床檢測。 7.如果劑量過(guò)大或出現毒性時(shí)。可給予消膽胺或活性炭加以消除。具體方法：口服消膽胺3次/日，每次8克，連續服用11天，1天M1血漿濃度降低約40%，2天降低約49%～65%，11天降低約0.02ug/mL。或者通過(guò)胃管或口服給予活性炭(混懸液)，每6小時(shí)50克，1天M1血漿濃度降低約37%，2天降低約48%。請仔細閱讀說(shuō)明書(shū)并遵醫囑使用。

【兒童用藥】對兒童應用本品的療效和安全性還沒(méi)有研究，故年齡小于18歲的患者，建議不使用本品。

【老年患者用藥】慎用。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】來(lái)氟米特具有生殖毒性，能引起胚胎損傷。小鼠服用15毫克/公斤來(lái)氟米特，雄鼠精子畸形率明顯升高，雌鼠吸收胚胎和死亡胚胎率增加，活胚率下降。因此，孕婦及哺乳期婦女禁用。有可能懷孕的孕齡婦女禁用。

【藥物相互作用】1.消膽胺和活性炭志愿者和患者服用消膽或活性炭時(shí)，血液中M1水平顯著(zhù)下降。2.肝毒性藥物 來(lái)氟米特和肝毒性藥物合用時(shí)，不良反應增強。如來(lái)氟米特治后，未進(jìn)行藥物消除就服用肝毒性藥物，也會(huì )導致不良反應增強。30例聯(lián)合使用來(lái)氟米特和氨甲喋呤患者中，有5例患者轉氨酶升高2～3倍，其中2例繼續聯(lián)合用藥，另外3例停用來(lái)氟米特；另5例轉氨酶升高大于3倍者，其中2例繼續聯(lián)合用藥，另外3例停用來(lái)氟米特，研究結束10例患者轉氨酶均恢復正常。所有患者均符合ACR肝活組織檢查標準。3.非甾體類(lèi)解熱鎮痛藥 體外試驗顯示：M1可使游離雙氯芬酸和布洛芬濃度增加13～50%。但臨床試驗中，非甾體類(lèi)解熱鎮痛藥與來(lái)氟米特合并用藥時(shí)，未出現不良反應增強現象。 4.甲苯磺丁脲體外試驗顯示：M1可使游離甲苯磺丁脲濃度升高13～50%，此臨床意義還不清楚。5.利福平多劑量利福平和單劑量來(lái)氟米特聯(lián)合應用，血液中游離M1較單獨使用來(lái)氟米特提高40%，隨著(zhù)利福平的使用，M1濃度可能繼續升高，因此來(lái)氟米特和利福平聯(lián)合用藥時(shí)，要慎重。

【藥物過(guò)量】 在小鼠和大鼠急性毒性試驗中，口服來(lái)氟米特最小毒性劑量分別為200～500毫克/公斤和100毫克/公斤。如臨床過(guò)程中出現藥物過(guò)量或毒性反應，建議使用消膽胺和活性炭加速藥物清除。

【藥理毒理】藥理作用：來(lái)氟米特為具有抗增殖活性的異噁唑類(lèi)免疫抑制劑，其作用機理主要是抑制二氫乳清酸脫氫酶的活性，從而影響活化淋巴細胞的嘧啶合成。體內、外試驗表明，本品具有抗炎作用。來(lái)氟米特的體內活性主要通過(guò)其活性代謝產(chǎn)物A771726(下稱(chēng)M1)而產(chǎn)生。遺傳毒性：來(lái)氟米特Ames試驗、程序外DNA合成試驗、HGPRT(次黃嘌呤鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖基轉移酶)基因突變試驗結果均為陰性。另外，來(lái)氟米特在小鼠微核試驗及中國倉鼠(在體)骨髓細胞試驗中均未出現致染色體畸變作用，而來(lái)氟米特的次要代謝物4-三氟甲基苯胺(TFMA)在A(yíng)mes試驗、HGPRT基因突變試驗和中國倉鼠細胞(體外)染色體畸變試驗中均出現該作用，但TFMA在小鼠微核試驗和中國倉鼠(在體)骨髓細胞遺傳學(xué)試驗中均未出現該作用。生殖毒性：來(lái)氟米特經(jīng)口給藥劑量高達4.Omg/kg，對雄性和雌性大鼠生育力無(wú)影響。臨床上孕婦服用來(lái)氟米特時(shí)可引起胎兒損害。懷孕大鼠在器官形成期經(jīng)口給予來(lái)氟米特15mg/kg(按AUC計算，大鼠M1的全身暴露量約為人暴露量的1/10)出現致畸作用，主要表現為無(wú)眼或微眼、梗阻性腦積水。在此暴露量下，來(lái)氟米特還引起孕鼠體重下降、胎鼠死亡增加及體重下降。懷孕家兔在器官形成期給予來(lái)氟米特10mg/kg(按AUC計算，大鼠M1的全身暴露量約等于人的最大暴露量),導致胸骨融合和發(fā)育不良。大鼠和家兔在來(lái)氟米特1mg/kg劑量下未出現致畸作用。雌性大鼠在交配前14天至哺乳期末給予來(lái)氟米特1.25mg/kg(按AUC計算，大鼠M1的暴露量約等于人最大暴露量的1/100)，仔鼠的生存率出現明顯(大于90%)的降低致癌性：大鼠連續2年口服來(lái)氟米特達最大耐受劑量6mg/kg(按AUC計算，約為人M1最大全身暴露量的1/40)的試驗中，末出現致癌作用。但是，在連續2年經(jīng)口給予最大劑量15mg/kg(按AUC計算，約為人M1全身暴露量的的1.7倍)的研究中，雄性小鼠出現淋巴瘤發(fā)生率增加，雌性小鼠在1.5mg/kg劑量下(起始劑量，按AUC計算，約為人M1全身暴露量的1/10)出現劑量相關(guān)性的支氣管肺泡腺瘤和支氣管肺泡癌發(fā)生率增加。以上小鼠研究結果的臨床意義尚不清楚。

【藥代動(dòng)力學(xué)】 動(dòng)物實(shí)驗顯示：大鼠與比格犬單次口服來(lái)氟米特后，測其活性代謝產(chǎn)物A771726(M1)的血液濃度-時(shí)間曲線(xiàn)均符合二房室模型：t1/2為12.Ooh-14.70h；Tmax為1.93h-5.3h。小鼠口服來(lái)氟米特后，很快吸收并轉化為活性代謝產(chǎn)物A771726(M1)，分布于全身各組織中，其中血含量最高，其余依次為肝、胃、腸、腎、肺、心、脾、睪丸、肌肉和腦。來(lái)氟米特在大鼠體內轉化為代謝產(chǎn)物A771726(M1)主要由糞便排出，少量由尿液、膽汁排出。另?yè)墨I報道：來(lái)氟米特吸收進(jìn)入人體后，迅速成為活性代謝產(chǎn)物A771726(M1)來(lái)發(fā)揮藥理作用，偶爾能夠在血漿中檢測到低水平的來(lái)氟米特，因而來(lái)氟米特藥代動(dòng)力學(xué)研究是通過(guò)檢測M1濃度變化來(lái)完成。吸收：口服來(lái)氟米特后，6-12小時(shí)之間M1達到峰值。M1半衰期較長(cháng)，臨床中若起始劑量為100毫克，連續3天，有助于M1快速達到穩態(tài)濃度，否則M1需要2個(gè)月才能達到穩態(tài)。不同來(lái)氟米特起始/維持劑量試驗表明，血漿中M1水平呈劑量相關(guān)性。來(lái)氟米特片生物利用度為80%，高脂飲食對M1血漿濃度沒(méi)有顯著(zhù)影響。分布：M1主要分布于肝、腎和皮膚組織，而腦組織中分布較少。健康志愿者M(jìn)1分布容積較低(0.13升/毫克)，超過(guò)99.3%的M1與白蛋白結合，蛋白結合量與治療濃度呈線(xiàn)性相關(guān)。類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎患者游離M1數量增加，慢性腎衰患者游離M1增加近1倍，其機制尚不清楚。代謝：來(lái)氟米特進(jìn)入血液后，迅速代謝成為M1,原型藥物很難檢測得到。此外，來(lái)氟米特還有許多次要代謝產(chǎn)物，但僅有三氟甲基苯胺(TFMA)以低水平出現在某些患者血液中并可被定量。來(lái)氟米特代謝的確切臟器尚不清楚，體內外試驗表明，胃腸壁和肝臟可能在這一過(guò)程中發(fā)揮作用。尚未發(fā)現來(lái)氟米特的特異性代謝酶，僅確定代謝過(guò)程在肝細胞質(zhì)和微粒體中發(fā)生。消除：活性代謝物M1進(jìn)一步代謝后經(jīng)腎臟排泄，M1也可直接通過(guò)膽汁排泄。單劑量注射放射性標記的來(lái)氟米特后，連續觀(guān)察28天，近43%的總放射活性通過(guò)尿液清除，48%的總放射活性通過(guò)糞便清除。進(jìn)一步分析表明，尿液中主要是葡萄糖苷酸和M1的苯胺羰酸衍生物，糞便中主要是M1；最初96小時(shí)內腎臟是主要清除途徑，然后糞便成為主要清除途徑。靜脈注射M1，清除速率估計在31毫升/小時(shí)。口服活性炭或消膽胺可促進(jìn)藥物消除，使M1半衰期由大于1周，降為不足1天，這表明腸肝循環(huán)是M1半衰期較長(cháng)的主要因素。血液透析和連續活動(dòng)性腹膜透析試驗表明，M1不能被透析。

【貯藏】密封。

【包裝】10mg*10s*2板/盒。

【有效期】24月

【批準文號】國藥準字H20050175

【生產(chǎn)企業(yè)】福建匯天生物藥業(yè)有限公司

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