神經(jīng)肌肉接頭NMJ是由運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢和與它接觸的肌肉細(xì)胞膜形成，參與控制肌肉的收縮（1，2）。重癥肌無力（myastheniagravis，MG）是自身免疫性NMJ病變，臨床表現(xiàn)為骨骼肌無力癥狀。多數(shù)病人（~88%）可檢測(cè)出抗乙酰膽堿受體抗體（AChR-Ab）和肌肉特異性酪氨酸激酶抗體（MuSK-Ab）陽性。對(duì)于剩下約12%的血清陰性MG病人，臨床診斷存在盲區(qū)，需要發(fā)現(xiàn)新的致病自身抗體。MG病人血清中可檢出多種自身抗體，包括Titan，cortactin，LRP4，Agrin等十多種抗體（3-5），然而并非所有的抗體都具有致病性，這為MG的臨床診斷與治療增加了困難。通過對(duì)實(shí)驗(yàn)性自身免疫性重癥肌無力（EAMG）動(dòng)物模型研究，是確認(rèn)MG致病抗體的重要手段。

 

近期浙江大學(xué)沈承勇課題組結(jié)合最新研究進(jìn)展，綜述了LRP4抗體的EMAG動(dòng)物模型(6)；美國CaseWesternReserveUniversity和南昌大學(xué)梅林課題組報(bào)道了Agrin抗體可誘導(dǎo)小鼠MG（7），并綜述了Agrin抗體、LRP4抗體可作為MG新的診斷標(biāo)志物（8）。上述工作體現(xiàn)了重癥肌無力診斷標(biāo)志物研究的最新進(jìn)展。

 

 

為證實(shí)MG病人自身抗體具有致病性，需要通過主動(dòng)免疫誘導(dǎo)出自身抗體或被動(dòng)免疫輸入自身抗體來建立EAMG模型模擬MG病人的臨床表現(xiàn)。目前AChR-EAMG和MuSK-EAMG動(dòng)物模型研究較為充分，低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白4（LRP4）-EAMG報(bào)道較少。

 

LRP4是Agrin的共受體，參與NMJ形成和維持。汪建文和肖亞濤等結(jié)合近期的最新研究進(jìn)展（9-11），綜述了LRP4-EAMG模型及其病理生理學(xué)機(jī)制（6）。通過主動(dòng)或被動(dòng)免疫均可建立LRP4-EAMG模型，小鼠出現(xiàn)類似MG病人的肌無力癥狀；電生理檢測(cè)顯示復(fù)合肌肉動(dòng)作電位波幅降低；微小終板電位發(fā)放頻率減少、波幅降低；光鏡和電鏡下可見NMJ突觸前后膜的形態(tài)學(xué)異常。LRP4自身抗體可能阻斷LRP4與agrin或與MuSK結(jié)合抑制MuSK酪氨酸磷酸化，進(jìn)而抑制AChR聚集。另外，補(bǔ)體激活也參與LRP4-EAMG的發(fā)病。LRP4-EAMG和AChR-EAMG兩種模型的抗體血清亞型特點(diǎn)較為相似，提示在臨床中，與MuSK-MG病人相比，LRP4-MG和AChR-MG病人的診治方法更為相似。

 

Agrin是一種基底膜蛋白，它包括兩種異構(gòu)體：神經(jīng)型agrin和肌肉型agrin。N-agrin可與LRP4結(jié)合，激活MuSK進(jìn)而誘導(dǎo)AChR的聚集，在NMJ結(jié)構(gòu)形成和維持中有著重要作用；M-agrin不能誘導(dǎo)AChR聚集。

 

前期研究表明，對(duì)于AChR、MuSK、和LRP4三種抗體均陰性的MG病人，可檢測(cè)出抗agrin抗體。Yan等通過利用N-agrin免疫小鼠，可使小鼠產(chǎn)生MG樣癥狀。用M-agrin來免疫小鼠，則不會(huì)產(chǎn)生MG表現(xiàn)。細(xì)胞水平實(shí)驗(yàn)證實(shí)，N-agrin抗體可減少agrin誘導(dǎo)的AChR聚集；而抗M-agrin抗體則沒有這個(gè)效果(7)。另外，Yan等還做了LRP4-EAMG和Agrin-EAMG的綜述（8）。另外，一些肌萎縮側(cè)索硬化癥病人中也可以檢測(cè)到抗-agrin和抗LRP4抗體(12)，但兩種抗體與肌萎縮側(cè)索硬化的因果關(guān)系尚不明確。

 

新診斷標(biāo)記物的發(fā)現(xiàn)，有助于臨床醫(yī)生對(duì)重癥肌無力進(jìn)行快速準(zhǔn)確的診斷。也說明MG更可能是一種復(fù)雜的疾病綜合體，它可因不同病因分為不同亞組，不同亞組有著其獨(dú)特的癥狀，未來系統(tǒng)大樣本確診MG病例需要回答不同類型MG是否需要采取不同的治療措施。只有這樣的研究，才能實(shí)現(xiàn)MG的精準(zhǔn)治療。