3月10日~12日，“華東內分泌代謝病論壇暨中國醫療保健國際交流促進(jìn)會(huì )糖尿病分會(huì )年會(huì )”在江蘇無(wú)錫召開(kāi)。福建醫科大學(xué)附屬協(xié)和醫院的劉禮斌教授為各位同道帶來(lái)了《糖尿病常用口服藥治療中的認識誤區》的精彩演講，分享了口服降糖藥治療的相關(guān)經(jīng)驗，以下是小編整理的重要內容。
目前已上市的降糖
藥物有哪些？特點(diǎn)是什么？
二甲雙胍
作為指南推薦的2型糖尿病治療首選藥物，雙胍類(lèi)藥物主要通過(guò)以下三個(gè)途徑降低血糖：
1.降低血漿游離脂肪酸和增加脂肪氧化；
2.抑制糖異生和糖原分解，降低肝糖輸出；
3.提高外周組織葡萄糖利用。
認識誤區：
1.二甲雙胍有肝功能損害？
其實(shí)二甲雙胍并不經(jīng)過(guò)肝臟代謝，但說(shuō)明書(shū)提出有肝臟疾病者應避免使用。
而薈萃分析研究顯示，二甲雙胍減輕非酒精性脂肪肝的胰島素抵抗，調節血脂，減輕肝損害；相關(guān)薈萃分析也指出，二甲雙胍會(huì )降低糖尿病伴肝硬化患者死亡風(fēng)險；指南和共識也指出，二甲雙胍無(wú)肝毒性，但血清轉氨酶超過(guò)3倍正常上限避免使用。
2.二甲雙胍有腎損害？
二甲雙胍主要以原形由腎臟排泄，清除迅速，12-24h大約可清除90%，但其本身對腎臟并沒(méi)有毒性。大量臨床研究證實(shí)，肝腎功能正常的患者在常規用藥范圍內服用二甲雙胍，都不會(huì )在肝腎功能造成損害。
表3.各國指南對二甲雙胍在不同腎功能分期的使用推薦
3.二甲雙胍易導致乳酸性酸中毒？
目前沒(méi)有任何確切證據表明二甲雙胍的使用與乳酸性酸中毒有關(guān)。只有在腎功能受損[eGFR＜45ml/min(1.73m2)]和低氧血癥的患者中，由于這兩種疾病易發(fā)生乳酸的繼續，此時(shí)不建議使用二甲雙胍。
相關(guān)薈萃分析表明長(cháng)期應用二甲雙胍不增加乳酸性酸中毒的風(fēng)險。同時(shí)多項研究表明，二甲雙胍在腎臟禁忌證患者中使用，乳酸性酸中毒發(fā)生頻率不高。
4.老年糖尿病患者不能使用二甲雙胍？
二甲雙胍對老年糖尿病患者依然是一線(xiàn)首選用藥，沒(méi)有具體年齡限制，它本身的低血糖風(fēng)險低的特點(diǎn)對老年人是獨特的益處。但對于80歲以上的高齡患者，建議定期檢測腎功能。
5.偏瘦或體重正常患者不能用二甲雙胍？
對于肥胖的糖尿病患者，二甲雙胍確實(shí)表現出一定的減重效果。但對于體重正常的糖尿病患者，二甲雙胍沒(méi)有過(guò)度減重的風(fēng)險。
注意：2017年ADA更新的指南中，建議在長(cháng)期使用二甲雙胍治療時(shí)，補充VitB12以預防其缺乏。
磺脲類(lèi)
磺脲類(lèi)藥物作用機制
認識誤區：
1.所有磺脲類(lèi)藥物的低血糖風(fēng)險都一樣？
不同磺脲類(lèi)低血糖發(fā)生率存在差異，新型磺脲類(lèi)藥物低血糖發(fā)生率相對較低，如二代的格列喹酮、三代的
格列美脲低血糖風(fēng)險比一代的氯磺丙脲的發(fā)生率低。
2.磺脲類(lèi)藥物會(huì )加速β細胞衰竭？
UKPDS16的6年隨訪(fǎng)顯示，磺脲類(lèi)、二甲雙胍或單純飲食治療，β細胞功能都會(huì )隨著(zhù)秉承的進(jìn)展呈進(jìn)行性衰竭。
圖2.磺脲類(lèi)并未加速
T2DM患者β細胞功能衰退
3.磺脲類(lèi)藥物會(huì )增加心血管風(fēng)險？
2006-2011年發(fā)表的5項大型臨床研究：ADVANCE、ACCORD、ADOPT、VADT、RECORD研究提示，磺脲類(lèi)藥物不會(huì )增加心血管風(fēng)險。
噻唑烷二酮類(lèi)（TZDs）
認識誤區：
1.TZDs會(huì )增加心血管風(fēng)險？
2007年NEJM發(fā)表的一篇薈萃分析研究結果顯示，羅格列酮治療與患者心肌梗死和心血管死亡風(fēng)險增加相關(guān)。
這個(gè)風(fēng)波癮大美國FDA及其他主要國家的藥政機構改變了沿襲多年的以控制血糖水平作為批準這類(lèi)藥物的標準。
時(shí)間到了2008年，FDA的心血管安全指南建議
藥企必須提供證據表明，其研發(fā)的2型糖尿病新藥在治療糖尿病過(guò)程中出現的難以接受的心血管方面疾病的風(fēng)險增加與該藥物無(wú)關(guān)；并在2-3期臨床試驗后，應對心血管時(shí)間進(jìn)行可靠的薈萃分析。
風(fēng)波的高潮發(fā)生于2013年7月，Circulation發(fā)表研究報告，在對BARI2D臨床試驗數據進(jìn)行的因果分析中，羅格列酮用藥超過(guò)5年的患者與不服用任何噻唑烷二酮類(lèi)藥物的患者相比，二者死亡的風(fēng)險相等，而且這款藥物似乎還能降低心肌梗死和中風(fēng)的復合風(fēng)險。
2013年11月26日，FDA發(fā)表聲明，撤回對羅格列酮的處方限制。PROactive研究及亞組數據結果也提示：某些TZD類(lèi)藥物在某些條件下可以降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險。
注意：2017年ADA更新的指南提到，在有胰島素抵抗且有卒中或短暫腦缺血的非糖尿病患者，（吡格列酮）降低卒中和心肌梗死的風(fēng)險。
2.TZDs會(huì )增加膀胱癌風(fēng)險？
一波剛平，一波又起……
2015年7月21日，JAMA在線(xiàn)發(fā)表了吡格列酮膀胱癌風(fēng)險10年研究結果，終結了此前中期研究分析中對吡格列酮增加膀胱癌風(fēng)險的擔憂(yōu)，但卻發(fā)現它可能增加前列腺及胰腺癌的風(fēng)險……
注意：腎衰患者慎用TZD類(lèi)！在腎衰時(shí)使用代謝可不受影響，但可因水鈉潴留增加心衰風(fēng)險。
α-糖苷酶抑制劑
α-糖苷酶抑制劑降糖的作用機制如下：
1.競爭性抑制淀粉酶、蔗糖酶、麥芽糖酶和異麥芽糖酶；
2.延緩葡萄糖吸收；
3.抑制碳水化合物分解；
4.延緩葡萄糖和果糖吸收；
5.不影響乳糖的消化吸收。
認識誤區：
1.老年人使用劑量需要改變？
在老年人患者中使用無(wú)需調整服藥劑量和次數，亦不增加低血糖的發(fā)生，且耐受性良好。
2.肝功能損害？
在接受
阿卡波糖每日150-300mg治療的患者中觀(guān)察到個(gè)別患者發(fā)生與臨床相關(guān)的肝功能檢查異常，但這種異常在阿卡波糖的治療過(guò)程中是一過(guò)性的。
如果3次超過(guò)正常高限，應考慮在用藥的前6-12個(gè)月內檢測肝酶的變化。一般停藥后肝酶值就會(huì )恢復正常。
注意：患有嚴重的疝氣、腸梗阻和腸潰瘍等疾病的患者不能使用這類(lèi)藥物。
DPP-4抑制劑
認識誤區：
1.降糖效果較弱？
相關(guān)系統性回顧和薈萃分析納入27項研究工7136名患者隨機接受DPP-4抑制劑治療，結果顯示，DPP-4抑制劑在降低HbA1c方面的力量并不弱，與磺脲類(lèi)或吡格列酮相似，同時(shí)不會(huì )影響體重。
2.胰腺炎風(fēng)險？
ADA/EASD/IDF關(guān)于incretin治療與胰腺疾病的立場(chǎng)聲明表示：未發(fā)現incretin藥物與胰腺炎有直接關(guān)聯(lián)。若患者在使用過(guò)程中出現劇烈腹痛等急性胰腺炎的典型癥狀時(shí)，需停用這類(lèi)藥物并作相關(guān)檢查。
3.心衰風(fēng)險？
2016年4月，FDA要求對含有沙格列汀和阿格列汀兩種藥物成分的藥品中增加“可能會(huì )導致心衰風(fēng)險增高”的安全警示內容。
盡管最新的Meta分析結果顯示DPP-4抑制劑總體不增加心衰住院風(fēng)險，但SAVOR研究提示：在特定條件及特定患者狀態(tài)中需要注意應用沙格列汀致心衰風(fēng)險增加的可能性。
SAVOR-TIMI53研究的次要終點(diǎn)顯示，沙格列汀組較安慰劑組，因心衰住院患者的比例顯著(zhù)增加！但是，SAVOR研究發(fā)現沙格列汀不會(huì )增加心衰死亡風(fēng)險；無(wú)論有無(wú)心衰病史，心血管主要終點(diǎn)次要復合終點(diǎn)兩組均無(wú)差異。
SGLT2抑制劑
SGLT2抑制劑作為即將在國內臨床應用的新型藥物，可選擇性的抑制腎臟近曲小管上皮細胞膜管腔側的SGLT2，減少葡萄糖重吸收并促進(jìn)尿糖排泄。
認識誤區：
使用SGLT2抑制劑會(huì )引起腎損傷？
FDA在2016年7月在坎格列凈、達格列凈藥品標簽上添加警告，提示它們可能導致急性腎損傷。
EMPA-REGOUTCOME研究則提示，恩格列凈可減少腎臟疾病的進(jìn)展：與安慰劑組相比，開(kāi)始腎臟替代療法（例如透析）的患者比例下降55%，血肌酐加倍的患者比例下降44%，而進(jìn)展為出現大量白蛋白尿的患者比例下降38%。
無(wú)論是傳統藥物二甲雙胍，還是新型藥物如SGLT2抑制劑類(lèi)，了解禁忌證和辨析認識中的誤區對臨床2型糖尿病的治療都十分有益，隨著(zhù)各項研究的發(fā)展，未來(lái)口服藥物治療一定會(huì )更加精準，更加完善！
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